星形膠質(zhì)細胞以及細胞中GS在神經(jīng)系統(tǒng)中的作用

宋顯瑞 劉康（通訊作者）

（中國藥科大學(xué) 江蘇 南京 210000）

1.星形膠質(zhì)細胞的主要功能

在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的四種主要類型的神經(jīng)膠質(zhì)細胞（星形膠質(zhì)細胞，少突神經(jīng)膠質(zhì)細胞，NG2神經(jīng)膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞）中，星形膠質(zhì)細胞可以說是最多樣化的。實際上，星形膠質(zhì)細胞具有各種不同形態(tài)和生理特性的多種表型。所有這些高度多樣化的細胞都通過其功能聯(lián)合起來，他們的功能基于神經(jīng)系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)[1]。為了滿足這一要求，星形膠質(zhì)細胞執(zhí)行許多不同的功能[2]。在本綜述中，我們集中討論了星形膠質(zhì)細胞的平衡作用，這一作用與它們維持腦中兩種神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸和GABA（γ-氨基丁酸）的轉(zhuǎn)換能力有關(guān)。這種功能由谷氨酸，GABA和谷氨酰胺轉(zhuǎn)運蛋白以及星形膠質(zhì)細胞特異性酶：GS（谷氨酰胺合成酶）完成。

2.谷氨酸/谷氨酰胺轉(zhuǎn)運以及GS的作用

谷氨酸是一種氨基酸，其在CNS中通過囊泡胞吐機制作為從突觸前末端釋放的主要興奮性神經(jīng)遞質(zhì)。為了使這種機制正常運作，應(yīng)該嚴格控制細胞內(nèi)外谷氨酸的動態(tài)。谷氨酸應(yīng)該從突觸中移除，同時，突觸間隙應(yīng)防止突觸間谷氨酸或谷氨酸溢出鄰近的突觸。同時，應(yīng)迅速補充突觸前末端的谷氨酰胺。重要的是要注意神經(jīng)元不能從頭合成谷氨酸；后者在星形膠質(zhì)細胞中合成。星形膠質(zhì)細胞也為谷氨酸攝取提供了主要途徑：在突觸傳遞期間釋放的所有谷氨酸的約80%被星形膠質(zhì)細胞攝取，只有約20%的這種傳遞物被積聚在突觸后神經(jīng)元中；突觸前神經(jīng)元不會攝取過多的谷氨酸[3]。

谷氨酸作為脊椎動物大腦的主要興奮性傳遞者。它通過激活在神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞中表達的特異性質(zhì)膜受體發(fā)揮其作用。最近的證據(jù)表明，膠質(zhì)細胞攝取系統(tǒng)，尤其是神經(jīng)膠質(zhì)細胞富集，以與受體相似的方式觸發(fā)生化級聯(lián)反應(yīng)。膠質(zhì)谷氨酸轉(zhuǎn)運蛋白負責(zé)大部分腦谷氨酸攝取活性。內(nèi)化后，這種興奮性氨基酸通過富含星形膠質(zhì)細胞的谷氨酰胺合成酶迅速代謝成谷氨酰胺。谷氨酸攝取和谷氨酸合成和釋放之間的偶聯(lián)通常被稱為谷氨酸/谷氨酰胺穿梭。在CNS中，谷氨酸作為TCA（三羧酸）循環(huán)的副產(chǎn)物在星形膠質(zhì)細胞中從頭合成。在這里，當(dāng)葡萄糖在細胞質(zhì)中分解成丙酮酸時，丙酮酸通過丙酮酸羧化酶進入線粒體和TCA循環(huán)，丙酮酸羧化酶是催化丙酮酸羧化形成草酰乙酸的連接酶。通過線粒體天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶通過天冬氨酸的轉(zhuǎn)氨基作用，從2-氧代戊二酸（α-酮戊二酸）（下游TCA中間體）產(chǎn)生谷氨酸。一旦在胞質(zhì)溶膠中合成的谷氨酸可以通過GS轉(zhuǎn)化為谷氨酰胺，或通過VGLUT轉(zhuǎn)運到囊泡中，尤其是VGLUT3[4]。實驗證明了GS和細胞溶質(zhì)谷氨酸濃度對星形膠質(zhì)細胞胞吐谷氨酸釋放的作用。為了增加星形膠質(zhì)細胞中的細胞溶質(zhì)谷氨酸濃度，用L-蛋氨酸亞砜亞胺阻斷GS活性，這導(dǎo)致響應(yīng)于機械刺激而增加的胞吐谷氨酸釋放，而重要的是，Ca2+動力學(xué)不受該GS阻斷劑的影響。值得注意的是，機械刺激幾乎完全（97%，基于泛VGLUT阻滯劑玫瑰紅）募集谷氨酸的胞吐/囊泡釋放，但不通過Ca2+激活的陰離子通道釋放谷氨酸[5]。因此，GS活性的損害意味著細胞溶質(zhì)谷氨酸濃度的增加為VGLUT提供了更多的谷氨酸，通過囊泡膜轉(zhuǎn)運到囊泡中，從而增加了可用于釋放的囊泡中谷氨酸的量。

3.GS在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的重要作用

由于GS是復(fù)雜的星形膠質(zhì)細胞?-神經(jīng)元信號傳遞過程的重要組成部分，因此GS的表達和活性的變化會導(dǎo)致神經(jīng)功能障礙。許多不同的腦病理學(xué)與GS表達/活性的改變相關(guān)。實驗表明顳葉癲癇的患者在海馬中的GS表達和活性顯著降低。然而，在癲癇患者的額葉皮層中發(fā)現(xiàn)的GS活性沒有變化。相關(guān)文獻結(jié)果表明OGD/R在年輕和衰老的星形膠質(zhì)細胞中均導(dǎo)致大量細胞損傷和GS表達顯著降低。GS表達水平部分恢復(fù)，而在年輕和衰老星形膠質(zhì)細胞的恢復(fù)階段分別繼續(xù)下降。降低的GS表達顯著抑制谷氨酸攝取和谷氨酰胺的產(chǎn)生和釋放。許多研究表明腦缺血后興奮性氨基酸的細胞外濃度異常增加。這些興奮性氨基酸可與其受體相互作用，導(dǎo)致Na+和Ca2+流入以及細胞內(nèi)Ca2+的釋放，Na+和Ca2+超載，導(dǎo)致神經(jīng)元死亡。在缺血期間，突觸間隙中的谷氨酸被谷氨酸轉(zhuǎn)運蛋白重新吸收。重吸收后，膠質(zhì)細胞中的谷氨酸被GS轉(zhuǎn)化為谷氨酰胺，因此，維持正常的細胞外谷氨酸濃度取決于谷氨酸轉(zhuǎn)運蛋白以及GS的活性。細胞內(nèi)谷氨酸濃度增加和膠質(zhì)細胞重吸收谷氨酸能力下降可能導(dǎo)致細胞興奮性增加，導(dǎo)致谷氨酸興奮性進一步增加。GS在缺血反應(yīng)中作為緩沖劑通過降低細胞外谷氨酸濃度和保護神經(jīng)元免受損傷[6]。

4.結(jié)論

適當(dāng)?shù)男切文z質(zhì)細胞功能對于谷氨酸/谷氨酰胺轉(zhuǎn)運是必不可少的。GS（一種最常見于星形膠質(zhì)細胞的酶）的改變已被證明與許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)，在維持谷氨酸穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用。在腦部不同區(qū)域的星形膠質(zhì)細胞中，GS改變后的神經(jīng)損傷和保護作用值得進一步研究。