術(shù)后認(rèn)知功能障礙的炎癥病因?qū)W研究進(jìn)展

李秀麗，朱志華，楊 哲，孫 巖,鄭 艷

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 麻醉科，吉林 長春130033)

隨著社會(huì)老齡化的加重，術(shù)后認(rèn)知功能障礙(POCD)的發(fā)生率逐年升高，并對(duì)患者的預(yù)后以及所在社區(qū)的經(jīng)濟(jì)造成嚴(yán)重影響。自1995年貝德福德首次描述了與POCD一致的術(shù)后癥狀。隨后，學(xué)者們紛紛致力于研究術(shù)后認(rèn)知功能障礙的病因。鑒于手術(shù)和麻醉后繼發(fā)的神經(jīng)炎癥和氧化應(yīng)激的作用，人們越來越了解其潛在的病理生理學(xué)機(jī)制。本綜述將重點(diǎn)探討POCD手術(shù)相關(guān)的炎癥病因?qū)W，并就此機(jī)制探討抗炎干預(yù)的一些新療法。

1 POCD的炎癥病因?qū)W

1.1 外周炎癥反應(yīng)

手術(shù)會(huì)導(dǎo)致組織損傷，從而激活周圍固有免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致細(xì)胞因子級(jí)聯(lián)激活，炎癥介質(zhì)釋放。過度的全身炎癥反應(yīng)觸發(fā)了大腦的炎癥過程，產(chǎn)生神經(jīng)毒性反應(yīng)，影響神經(jīng)功能，導(dǎo)致認(rèn)知障礙。促炎細(xì)胞因子,如IL-1β和TNF-α已證明在全身炎癥和中樞性炎癥的產(chǎn)生過程中發(fā)揮重要作用,并最終導(dǎo)致認(rèn)知能力下降。手術(shù)造成的組織損傷會(huì)引起吞噬細(xì)胞以及內(nèi)皮細(xì)胞釋放炎性標(biāo)志物IL-1和TNF-α，繼而引發(fā)下游信號(hào)事件級(jí)聯(lián)。當(dāng)IL-1和TNF-α的水平上升，誘導(dǎo)與組織損傷程度呈正相關(guān)的IL-6水平也隨之升高[1]。針對(duì)炎性標(biāo)志物與術(shù)后認(rèn)知功能障礙的研究，規(guī)模雖小，但也已有多個(gè)臨床研究報(bào)道了兩者的相關(guān)性。李等[2]在POCD患者中觀察到較高的血清IL-6水平。同樣地，Hudetz[3]等人記錄了高IL-6或(和)高C反應(yīng)蛋白(CRP)患者的記憶受損，兩者是急性期炎癥反應(yīng)的標(biāo)志。Hudetz等人的研究也觀察到高IL-6組患者在術(shù)后1個(gè)月內(nèi)認(rèn)知功能的持續(xù)降低。

啟動(dòng)、控制和微調(diào)炎癥的信號(hào)通路是復(fù)雜的并且與外科手術(shù)引起的認(rèn)知功能障礙呈顯著相關(guān)性。在炎癥通路中，高遷移率族蛋白1(HMGB1)作用至關(guān)重要。手術(shù)后，細(xì)胞因子水平增高，機(jī)體處于氧化應(yīng)激狀態(tài)，使得HMGB1釋放并激活。隨后，激活狀態(tài)的HMGB1通過前饋機(jī)制來激活炎癥信號(hào)通路，同時(shí)促進(jìn)炎癥細(xì)胞產(chǎn)生具有破壞性的氧化分子[4]，HGMB1又可以通過促進(jìn)免疫細(xì)胞增殖和成熟進(jìn)一步促進(jìn)長期炎癥。臨床證據(jù)強(qiáng)調(diào)HGMB1作為系統(tǒng)性炎癥驅(qū)動(dòng)的關(guān)鍵作用因子，其水平可預(yù)測術(shù)后短期和長期炎癥程度和發(fā)病率[5]。重要的是，外周血中HGMB1的水平與POCD的發(fā)展有著機(jī)械性的聯(lián)系。在反應(yīng)兩者相關(guān)性的實(shí)驗(yàn)中，單次外周給予HMGB1可導(dǎo)致小鼠模型的認(rèn)知缺陷[6]。此外，服用抗中性HMGB1可防止與手術(shù)相關(guān)的認(rèn)知能力下降，并降低循環(huán)炎性細(xì)胞因子負(fù)荷。值得注意的是，在其他動(dòng)物研究中，不僅在周圍，而且在海馬體中觀察到HMGB1的高表達(dá)。其中海馬體一個(gè)與記憶功能相關(guān)的大腦區(qū)域[7]。手術(shù)和麻醉都會(huì)引起海馬體中HMGB1表達(dá)的升高。所以隨著認(rèn)知功能的發(fā)展，研究表明，通過改變外周炎癥信號(hào)使中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂進(jìn)而影響認(rèn)知。

1.2 中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥

血腦屏障(blood brain barrier，BBB)對(duì)炎性因子、細(xì)胞和其他物質(zhì)向中樞神經(jīng)系統(tǒng)的轉(zhuǎn)運(yùn)具有嚴(yán)格的調(diào)節(jié)作用，并能監(jiān)測周圍環(huán)境。處于炎性狀態(tài)時(shí)，BBB的完整性可能受到損害，炎性因子水平又隨之增加。而手術(shù)以及麻醉均會(huì)產(chǎn)生BBB功能障礙。這可能是由外周炎性因素(如HMGB1)引起的，但也可能是中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)一步促進(jìn)炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)[8]。臨床前模型的大量證據(jù)表明，周圍炎性細(xì)胞因子的升高通過其破壞血腦屏障完整性的能力而導(dǎo)致神經(jīng)炎癥[9]?，F(xiàn)代研究認(rèn)為，神經(jīng)炎癥發(fā)展的初始事件為BBB中內(nèi)皮細(xì)胞激活的周圍炎癥刺激以及產(chǎn)生的功能紊亂。BBB內(nèi)皮細(xì)胞表面的特定受體和轉(zhuǎn)運(yùn)體可被促炎性細(xì)胞因子直接利用，使得其橫穿BBB。這些炎癥介質(zhì)也可以通過BBB缺失或不連續(xù)的腦室周圍區(qū)域進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。BBB功能障礙的標(biāo)志物在術(shù)后升高，并與外周和中樞炎癥相關(guān)[10]。術(shù)后腦脊液中炎癥標(biāo)志物水平的增加，包括IL-6、TNF-α和HMGB1，已在心臟和非心臟手術(shù)中反復(fù)觀察到?？梢哉J(rèn)為，這些炎癥標(biāo)記物水平的升高與人類認(rèn)知功能障礙直接相關(guān)。這同時(shí)表明，周圍炎癥和中樞炎癥存有關(guān)聯(lián)，且導(dǎo)致認(rèn)知障礙。

1.3 神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的激活及中樞的氧化應(yīng)激

作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的常駐免疫細(xì)胞，小膠質(zhì)細(xì)胞具有與外周巨噬細(xì)胞相類似的譜系，可以調(diào)節(jié)介導(dǎo)細(xì)胞-細(xì)胞以及細(xì)胞-基質(zhì)相互作用的表面分子的重排以及釋放具有促炎、免疫調(diào)節(jié)和氧化作用的多種因子和化合物。小膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)特異性炎癥信號(hào)受體，如HGMB1。小膠質(zhì)細(xì)胞因手術(shù)誘導(dǎo)致周圍炎性因子水平的升高而發(fā)生形態(tài)改變，使其產(chǎn)生的細(xì)胞因子被激活，最終致使中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)一些炎癥因子包括TNF-α、IL-1、IL-6、某些氧化物和其他信號(hào)分子的從頭產(chǎn)生，且不局限于海馬體[11]。小膠質(zhì)細(xì)胞和細(xì)胞因子激活在時(shí)間和空間上與動(dòng)物模型認(rèn)知功能障礙的發(fā)展相關(guān)，這一發(fā)現(xiàn)已經(jīng)在一些手術(shù)誘導(dǎo)的認(rèn)知變化的動(dòng)物模型中得到了證實(shí)[12]。

除了手術(shù)前后的炎癥反應(yīng)，手術(shù)過程中也會(huì)產(chǎn)生許多損傷性的變化，如組織創(chuàng)傷和傷口愈合也會(huì)產(chǎn)生活化氧。因BBB完整性失調(diào)，外周活化氧應(yīng)激會(huì)誘導(dǎo)或加重神經(jīng)炎癥。對(duì)BBB的損傷也可能誘導(dǎo)大腦中細(xì)胞因子和氧化物質(zhì)的釋放。同樣的，內(nèi)皮細(xì)胞的激活也進(jìn)一步加重微循環(huán)功能障礙，并導(dǎo)致腦灌注受損[13]，腦灌注直接影響著POCD的發(fā)生。

1.4 炎癥及氧化應(yīng)激對(duì)神經(jīng)元完整性和信號(hào)傳導(dǎo)的影響

大腦中有多個(gè)區(qū)域參與認(rèn)知過程，但海馬體在支撐學(xué)習(xí)和記憶形成的過程中有著明確的作用。海馬體中包含大量促炎細(xì)胞因子受體如IL-1受體，TNF-α受體及許多其他受體，其中IL-1受體的生理水平對(duì)優(yōu)化記憶和學(xué)習(xí)過程至關(guān)重要，但過量水平則與認(rèn)知功能的降低有關(guān)。所以海馬體特別容易受到系統(tǒng)性升高的炎癥介質(zhì)的有害影響。有關(guān)過量的炎癥介質(zhì)導(dǎo)致的學(xué)習(xí)和記憶受損的機(jī)制涉及對(duì)海馬體的長期增強(qiáng)和神經(jīng)發(fā)生的有害影響，已在各種動(dòng)物模型中得到證實(shí)[14]。

谷氨酸信號(hào)在長期增強(qiáng)過程中尤為重要，這一過程被認(rèn)為是記憶形成的基礎(chǔ)。在一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)建立的模型中，通過調(diào)節(jié)大鼠的谷氨酸受體來誘導(dǎo)產(chǎn)生周圍炎癥，觀察到動(dòng)物模型的空間及其他認(rèn)知障礙，表明這一受體調(diào)節(jié)會(huì)從根本上改變海馬神經(jīng)元活動(dòng)、長期增強(qiáng)過程和突觸可塑性[15]。同樣在調(diào)節(jié)認(rèn)知功能的谷氨酸神經(jīng)活動(dòng)中起重要作用的還有HMGB1。它通過NMDA受體加強(qiáng)谷氨酸信號(hào)傳導(dǎo)，并加劇與退化過程相關(guān)的谷氨酸毒性誘導(dǎo)[16]。

誘導(dǎo)活性氧和氮的產(chǎn)生及釋放是小膠質(zhì)細(xì)胞活性的關(guān)鍵表現(xiàn)，也是免疫反應(yīng)感染的必要部分。因大腦抗氧化物含量相對(duì)較少且又有對(duì)氧化物代謝的依賴度極高，故極易受氧化應(yīng)激的影響。若存在長時(shí)間的氧化激活，必將會(huì)對(duì)腦細(xì)胞結(jié)構(gòu)和神經(jīng)功能產(chǎn)生有害影響。

炎癥驅(qū)動(dòng)中還存在的一些更為微妙的失調(diào)也可能參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)氧化環(huán)境的調(diào)節(jié)，從而改變神經(jīng)元功能，卻不誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。因此，氧化應(yīng)激也可被視為影響認(rèn)知功能的重要因素之一?，F(xiàn)代研究闡述，氧化應(yīng)激成為與衰老相關(guān)的認(rèn)知能力下降的重要因素并可能通過補(bǔ)充抗氧化劑改善這一過程[17]。

2 展望POCD新療法

關(guān)于POCD的治療迄今為止大多數(shù)研究都集中在鎮(zhèn)痛干預(yù)的探索上，而抗炎干預(yù)措施是少數(shù)。基于以上的探討內(nèi)容，即手術(shù)誘導(dǎo)炎癥產(chǎn)生認(rèn)知后遺癥的機(jī)制，預(yù)想干預(yù)這一途徑來識(shí)別一些潛在的新療法。

普瑞巴林是γ-氨基丁酸(GABA)的結(jié)構(gòu)類似物，其最初是作為治療癲癇的抗驚厥藥，后來證實(shí)對(duì)神經(jīng)性疼痛有療效。其作用部位出現(xiàn)在電壓依賴性鈣通道突觸前的(VGCC)α-2-δ亞基上，這一位點(diǎn)廣泛存在于整個(gè)外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)。在與興奮神經(jīng)元鈣通道的α-2-δ亞基結(jié)合后，會(huì)降低去極化誘導(dǎo)的鈣流，從而減少一些興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，如谷氨酸鹽、腎上腺素、5-羥色胺、多巴胺和P物質(zhì)[18]，產(chǎn)生抗驚厥、鎮(zhèn)痛和抗焦慮作用的同時(shí)也是一種保護(hù)神經(jīng)元免受缺血再灌注損傷的機(jī)制。Kawano[19]及其同事證明，在大鼠模型中，術(shù)前普瑞巴林降低了海馬IL-1β和TNF-α的產(chǎn)生，并保護(hù)了認(rèn)知，而術(shù)后給藥對(duì)這些結(jié)果無效。由于α-2-δ電壓門控鈣通道突出表達(dá)在了海馬體,普瑞巴林可有效改變海馬的神經(jīng)遞質(zhì)的釋放,減緩小膠質(zhì)細(xì)胞的激活,并下調(diào)細(xì)胞因子的表達(dá)和炎癥因子的產(chǎn)生。還能通過減少興奮性神經(jīng)遞質(zhì)釋放來減少繼發(fā)性損害，從而導(dǎo)致臨床癥狀的改善。

此外，其他干預(yù)抗炎的藥物也可產(chǎn)生類似阻斷作用。如利多卡因有抑制疼痛的能力，認(rèn)為同樣可以減少炎癥反應(yīng)。大多數(shù)現(xiàn)有的研究支持這一假設(shè)，體內(nèi)和體外證據(jù)表明炎癥的生物學(xué)相關(guān)性顯著降低，如兔子的IL-6和IL-8，小鼠和大鼠的TNF-α和IL-1β，以及手術(shù)后人類的IL-8和CRP水平[20,21]。臨床前模型中炎癥生物學(xué)相關(guān)因素的減少也轉(zhuǎn)化為認(rèn)知保護(hù)，包括術(shù)中利多卡因給藥后記憶障礙的減輕[22]增加了短暫性后的神經(jīng)元存活率和認(rèn)知保護(hù)；環(huán)氧合酶(COX)抑制劑用于炎癥性疼痛的干預(yù)，包括術(shù)后的干預(yù)，卻也降低了小膠質(zhì)細(xì)胞的激活和隨后的神經(jīng)炎癥[23]；他汀類藥物，通過競爭性結(jié)合酶的活性位點(diǎn)來抑制3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶(HMGCR)轉(zhuǎn)化為甲戊二酸，可被認(rèn)為是通過對(duì)這種褪黃途徑的干預(yù)來緩解炎癥。且他汀類藥物抑制HMGCR轉(zhuǎn)化過程，導(dǎo)致NADPH產(chǎn)生下調(diào)，以及隨后的氧化物的產(chǎn)生[24]；右美托咪定是一種α2受體激動(dòng)劑，抑制中樞去甲腎上腺素和腎上腺素的釋放，導(dǎo)致鎮(zhèn)靜作用。且右美托咪定增加迷走神經(jīng)活動(dòng)從而抑制細(xì)胞因子的產(chǎn)生。錢[25]等人建立的大鼠模型實(shí)驗(yàn)表明一定劑量的右美托咪定可顯著減少IL-β和TNF-α的mRNA和蛋白質(zhì)表達(dá)。

3 結(jié)語

POCD會(huì)對(duì)患者術(shù)后的生活質(zhì)量產(chǎn)生短暫甚至是長期影響，同時(shí)加重了家庭以及社區(qū)的醫(yī)療經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。雖然臨床研究正處于初期水平且變量較多，但這些新結(jié)果的出現(xiàn)支持抗炎藥及神經(jīng)保護(hù)劑在對(duì)改善POCD方面有潛在的療效。目前，圍術(shù)期采取藥物或其他治療策略用以最小化POCD的發(fā)生率存在爭議，關(guān)于認(rèn)知保護(hù)的證據(jù)還有待探索。