關(guān)于半固體制劑中藥物的體外釋放研究進(jìn)展

侯迪旭，王東凱

關(guān)于半固體制劑中藥物的體外釋放研究進(jìn)展

侯迪旭，王東凱*

（沈陽藥科大學(xué) 藥學(xué)院，遼寧 沈陽，110016）

綜合國(guó)內(nèi)外關(guān)于半固體制劑的體外藥物釋放試驗(yàn)的研究，探討關(guān)于體外藥物釋放試驗(yàn)各裝置特點(diǎn)及試驗(yàn)條件的選擇并判斷釋藥模型。根據(jù)國(guó)內(nèi)外31篇文獻(xiàn)，對(duì)如何根據(jù)所研究半固體制劑的特點(diǎn)選擇合適裝置及試驗(yàn)條件進(jìn)行體外藥物釋放試驗(yàn)進(jìn)行綜述。通過藥物的體外釋放結(jié)果判斷出藥物符合的釋藥模型并闡明釋藥機(jī)理。通過選擇合適的試驗(yàn)裝置及條件進(jìn)行體外藥物釋放試驗(yàn)，根據(jù)釋藥模型闡明釋藥機(jī)理，加深對(duì)于半固體制劑體外藥物釋放的研究。

藥劑學(xué)；體外釋放；綜述；半固體制劑；擴(kuò)散池；浸沒池；流通池；釋藥模型;

對(duì)于片劑和膠囊劑等固體制劑，可以根據(jù)體外溶出試驗(yàn)評(píng)價(jià)制劑的批與批間的均一性和產(chǎn)品的生物利用度，且各國(guó)藥典對(duì)相應(yīng)的品種都有明確的規(guī)定。但是對(duì)于半固體制劑，如軟膏劑、凝膠劑、乳膏劑等的體外釋放試驗(yàn)還沒有明確規(guī)定。FDA在頒布的SUPAC-SS指導(dǎo)原則中明確指出，在半固體局部用制劑的放大生產(chǎn)和批次變更后，均需進(jìn)行體外釋放試驗(yàn)，以保證產(chǎn)品質(zhì)量的一致性和等效性。但對(duì)于已有的關(guān)于半固體制劑的體外藥物釋放試驗(yàn)的研究文章和綜述[1-3]，基本只探討對(duì)于一種半固體制劑的體外藥物釋放試驗(yàn)所用到的裝置等，并未全面概括對(duì)于所有半固體制劑的體外藥物釋放試驗(yàn)如何選擇合適裝置及如何確定實(shí)驗(yàn)條件等，本文作者則概括了關(guān)于裝置選擇、條件選擇、實(shí)驗(yàn)時(shí)間選擇等一系列內(nèi)容。

1 不同裝置簡(jiǎn)介及各自特點(diǎn)

目前用于半固體局部用制劑做體外釋放的裝置主要有三種，每種裝置都有其各自特點(diǎn)，體外釋放試驗(yàn)可以根據(jù)不同半固體制劑中藥物的性質(zhì)來選擇合適的實(shí)驗(yàn)裝置。

1.1 Franz cell 裝置（擴(kuò)散池法）

目前進(jìn)行半固體制劑的體外藥物釋放試驗(yàn)大多采用改良型的立式Franz擴(kuò)散池，它由給藥池和接收池兩部分組成，中間由人工膜或者是動(dòng)物皮膚隔開，樣品加于給藥池，與人工膜或是動(dòng)物皮膚緊密接觸，使藥物透過半透膜，釋放到充滿接收液的接收池中，接收池中含有小的攪拌子，并以一定速率攪拌接收液，使藥物與溶液能夠混合充分。在一定的時(shí)間間隔點(diǎn)從側(cè)臂取樣，取樣位置通常在接收池的中心，取樣后立即補(bǔ)充相同體積的新鮮接收液，并排除多余氣泡。

1.1.1 人工膜的選擇及實(shí)驗(yàn)前預(yù)處理

在選用立式Franz擴(kuò)散池進(jìn)行體外釋放試驗(yàn)時(shí)，為了能夠更好地預(yù)測(cè)藥物在體內(nèi)的釋放行為，最好是采用人體離體皮膚來進(jìn)行實(shí)驗(yàn)[4-5]。但是出于人道主義以及人體皮膚不易獲得等方面的限制，通常采用離體的動(dòng)物皮膚來代替人體皮膚進(jìn)行實(shí)驗(yàn)[6]。豬的耳部皮膚有著與人體皮膚相似的結(jié)構(gòu)和生物化學(xué)特性[7-8]。但是，由于生物組織樣品來源于不同的物種，以及種間的年齡、性別、取皮部位和皮膚水化程度等的不同會(huì)潛在的影響藥物滲透特性[9]。而人工膜由于具有生物膜不具備的批間均勻性、穩(wěn)定性，使用方便以及易于獲得的優(yōu)點(diǎn)，目前已被廣泛應(yīng)用于局部制劑的體外釋放試驗(yàn)過程中[10-14]。常用的人工膜有聚砜膜、聚醚砜膜和纖維素膜等。

在選擇人工膜時(shí)，要考察該膜是否對(duì)藥物的釋放有阻滯作用，可以設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)對(duì)其進(jìn)行驗(yàn)證[15]。一些基于纖維素和聚丙烯腈制成的人工膜，在生產(chǎn)時(shí)會(huì)使用少量的甘油來增加膜的柔韌性，但是甘油會(huì)堵塞膜孔而改變藥物的滲透系數(shù)[16]，所以在使用這類膜時(shí)，可以將膜于水中或接收液中煮沸除去甘油的影響。還有一些親水性的膜在使用前如果沒有充分水化，則會(huì)吸收半固體制劑中的水分和接收液中的水分，這就導(dǎo)致了該膜的分配系數(shù)和膜的厚度發(fā)生改變，因此需將膜于接收液中浸泡約24 h后使用[16]。

1.1.2 接收介質(zhì)的選擇

選擇的接收介質(zhì)應(yīng)該與皮膚的生理狀況相似，并確保對(duì)藥物的含量測(cè)定沒有干擾。接收介質(zhì)要能夠滿足半固體制劑中藥物以“漏槽條件”釋放。對(duì)于在水中溶解度大的藥物，可以選擇生理鹽水、pH值7.4的磷酸鹽緩沖液等作為接收介質(zhì)。對(duì)于不易溶解于水的藥物，可以在上述的接收介質(zhì)中加入表面活性劑或者是一定體積分?jǐn)?shù)的低級(jí)醇增加藥物的溶解度。接收液在使用前要經(jīng)過脫氣處理，以免在使用過程中產(chǎn)生氣泡，氣泡附著于人工膜上會(huì)使藥物的有效透過面積減小，影響藥物的累積滲透量。

1.1.3 溫度、轉(zhuǎn)速的選擇

對(duì)于半固體制劑，體外釋放試驗(yàn)的溫度通常選擇（32±0.5）℃。但是對(duì)于一些應(yīng)用于特殊部位的產(chǎn)品，例如陰道栓，采用的試驗(yàn)溫度則為（37±0.5）℃[10,17-20]。

不合適的轉(zhuǎn)速會(huì)對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生影響，轉(zhuǎn)速過小不能使接收池內(nèi)液體與側(cè)臂里的液體混合均勻，轉(zhuǎn)速過大則會(huì)產(chǎn)生渦旋，對(duì)膜產(chǎn)生虹吸作用，干擾實(shí)驗(yàn)準(zhǔn)確性。

1.1.4 取樣時(shí)間和取樣體積的確定

取樣時(shí)間可以根據(jù)各實(shí)驗(yàn)所選制劑的自身特性來確定，例如藥物的溶解度或藥劑的日使用次數(shù)等。通常在0.5、1、2、4、6、8和12 h取樣，有必要的話也可以取樣到24 h或48 h。

取樣體積要滿足后續(xù)的藥物含量測(cè)定條件，在此基礎(chǔ)上，要保證加入新鮮的接收液后，接收池內(nèi)藥物濃度仍能滿足“漏槽條件”。

1.1.5 確定上樣量

上樣量的確定要考慮到：（1）樣品中藥物的總量全部溶于接收池時(shí)的藥物濃度不應(yīng)超過該藥物飽和溶液濃度的30%，以滿足藥物釋放的漏槽條件；（2）樣品能夠均勻鋪滿整個(gè)半透膜。

1.1.6 裝置的特點(diǎn)

改良型Franz擴(kuò)散池是目前半固體制劑體外釋放試驗(yàn)最常用的裝置，它操作簡(jiǎn)便，可以多個(gè)擴(kuò)散池同時(shí)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，適用于原位凝膠、乳膏、軟膏等多種半固體制劑，但是它也有一定的缺點(diǎn)，根據(jù)Keshary等的研究，該裝置不能夠很好的混合接收池與側(cè)臂中的溶液，對(duì)于溫度的恒溫控制也達(dá)不到體外藥物滲透試驗(yàn)的要求[21-22]。每次實(shí)驗(yàn)所采用的6個(gè)擴(kuò)散池之間的藥物釋放數(shù)據(jù)有著很大的差異性[23]，且不同日期測(cè)定的數(shù)據(jù)重復(fù)性較差。造成這種結(jié)果的原因主要有以下幾點(diǎn)：（1）在涂裝樣品時(shí)膏體與半透膜之間會(huì)殘留氣泡；（2）不能精確涂抹相同質(zhì)量的膏體；（3）膏體涂在膜上的厚度不一致；（4）Franz擴(kuò)散池多是由人工自制，每個(gè)擴(kuò)散池之間存在較大差異。

1.2 Enhancer cell裝置（浸沒池法）

浸沒池是另一種用于半固體制劑體外釋放試驗(yàn)的裝置，由惰性材料聚四氟乙烯制成，這種材料不會(huì)與制劑中的物質(zhì)發(fā)生相互作用。浸沒池由頂帽、O型環(huán)、半透膜和儲(chǔ)藥池組成，與溶出儀配套使用，但使用的是200 mL溶出杯和小尺寸轉(zhuǎn)槳。將樣品充滿整個(gè)儲(chǔ)藥池，然后將預(yù)先處理好的半透膜蓋到樣品表面，排除多余氣泡，再將O型環(huán)放在半透膜上，將頂帽擰緊即可。然后將浸沒池放在200 mL的溶出杯里，將其他裝置安裝好后，加入接收液，啟動(dòng)溶出儀進(jìn)行實(shí)驗(yàn)即可。

使用浸沒池法測(cè)定半固體制劑的體外藥物釋放，半透膜、接收介質(zhì)、實(shí)驗(yàn)溫度、轉(zhuǎn)速等實(shí)驗(yàn)條件的篩選與擴(kuò)散池法基本相同，上樣量的大小可以根據(jù)調(diào)節(jié)儲(chǔ)蓄池的高度進(jìn)行控制。

裝置的特點(diǎn):浸沒池使用的是改裝的現(xiàn)有常見的溶出儀來進(jìn)行實(shí)驗(yàn)的，它需要的附件很少，因此有效的減少了設(shè)備安裝的時(shí)間和成本花費(fèi)，但是由于它制成材料的傳熱系數(shù)很小，樣品與接收液之間達(dá)到溫度平衡的時(shí)間可能會(huì)很長(zhǎng)，所以在使用前，要將裝置儲(chǔ)存在與實(shí)驗(yàn)所需溫度相同的環(huán)境[24]。由于樣品量可以根據(jù)儲(chǔ)蓄池的高度進(jìn)行控制，可以準(zhǔn)確涂抹樣品的厚度，且樣品與半透膜之間不易存有氣泡，使得浸沒池法獲得的藥物釋放數(shù)據(jù)相對(duì)于擴(kuò)散池法有著更高的一致性以及重現(xiàn)性，浸沒池法具有區(qū)別不同處方的能力，它可以作為處方篩選和產(chǎn)品研發(fā)的優(yōu)選裝置[25-26]。

1.3 Flow-through cell裝置（流通池法）

整套裝置由盛裝釋放介質(zhì)的儲(chǔ)蓄池、泵和樣品池組成。泵的作用是使介質(zhì)能夠持續(xù)不斷的向上流過垂直放置的流通池，保證流通池內(nèi)介質(zhì)的新鮮[19,27-28]，流通池底部填滿了直徑1 mm的玻璃珠，可以使溶媒在流通池內(nèi)均勻流動(dòng)，使溶出介質(zhì)形成層流狀態(tài)，避免湍流，另有一個(gè)直徑5 mm的玻璃珠在最下面，起到保護(hù)小玻璃珠不掉到孔里的作用。在流通池內(nèi)安裝的適配器用于盛裝半固體制劑，然后用一個(gè)薄的塑料工具刮平軟膏，避免軟膏和膜之間殘留空氣，將膜覆蓋于軟膏表面后按照適配器生產(chǎn)廠家的說明進(jìn)行組裝即可進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。這樣就能夠測(cè)定藥物從半固體制劑中的釋放。藥物溶出液在流出流通池后被收集到一個(gè)分離的儲(chǔ)蓄池中。溶出液在特定的時(shí)間間隔被采樣和分析。由于流通池裝置內(nèi)的介質(zhì)是循環(huán)流動(dòng)的，可以更好的模擬人體的體液循環(huán)系統(tǒng)，因此用流通池裝置進(jìn)行實(shí)驗(yàn)獲得的數(shù)據(jù)更具有體內(nèi)體外相關(guān)性。

流通池法被收載于國(guó)外多國(guó)藥典中，但是流通池裝置在國(guó)內(nèi)的應(yīng)用并不多，方法也不成熟，國(guó)內(nèi)對(duì)該裝置的研究與開發(fā)還很有限。

2 半固體制劑的常見釋藥模型

根據(jù)不同軟膏中不同類型的主藥性質(zhì)，可以選擇不同的基質(zhì)類型，對(duì)于溶解度較好的親水性主藥，可以將其制備成水相，然后與油相乳化成乳膏劑，或者將其以分散顆粒的形式分布在油性基質(zhì)中；對(duì)于親脂藥物，其可能與油性基質(zhì)處于均相溶液狀態(tài)，也可以以分散微粒形式存在于水性基質(zhì)中[29]。采用不同的基質(zhì)類型，半固體制劑中藥物的釋放遵循不同的釋藥模型。根據(jù)體外釋放試驗(yàn)中不同時(shí)間點(diǎn)處的單位面積藥物累計(jì)釋放量（）的測(cè)定結(jié)果，用不同的釋藥模型對(duì)釋放量（）和時(shí)間（）進(jìn)行線性擬合，根據(jù)各方程的相關(guān)系數(shù)大小，判斷該半固體制劑所符合的釋藥模型，了解釋藥機(jī)制。

通常半固體制劑的釋藥模型有零級(jí)方程、一級(jí)方程、對(duì)數(shù)方程、Higuchi方程和Korsmeyer- Peppas方程等。根據(jù)半固體制劑的基質(zhì)類型不同，其符合的釋藥模型也不同，在純油脂性基質(zhì)中，藥物的單位面積累計(jì)釋放量（）與時(shí)間（）的對(duì)數(shù)呈線性關(guān)系[30]；而對(duì)于可吸水性的油性基質(zhì)和水溶性基質(zhì)，釋藥模型通常符合Higuchi方程，但是這兩種基質(zhì)中藥物的釋放機(jī)制是不同的，可吸水的基質(zhì)中藥物以擴(kuò)散釋放為主，水溶性基質(zhì)中藥物則是以溶蝕與擴(kuò)散相結(jié)合的方式釋放。文獻(xiàn)[31]采用三種常用模型研究了洛替普利諾依他酸軟膏的釋放動(dòng)力學(xué)，結(jié)果表明2 h以下的時(shí)間點(diǎn)是決定制劑中藥物釋放動(dòng)力學(xué)的關(guān)鍵，所以選擇合適的釋藥模型是闡明釋藥機(jī)理的關(guān)鍵。

3 結(jié)語

目前沒有明確的指導(dǎo)原則和法律法規(guī)來規(guī)范半固體制劑的體外藥物釋放試驗(yàn)，各研究者都是根據(jù)其所研究的半固體制劑特點(diǎn)來選擇合適的體外藥物釋放裝置及釋放條件，根據(jù)藥物釋放模型闡明藥物的釋放機(jī)理對(duì)于后續(xù)半固體制劑的體外藥物滲透的研究是至關(guān)重要的，藥物的體外釋放和體外滲透相關(guān)性良好，可能預(yù)示著藥物的體內(nèi)外相關(guān)性也較好。

對(duì)于半固體制劑新方法、新技術(shù)、新劑型的研究已經(jīng)成為熱點(diǎn)，希望國(guó)家有關(guān)部門可以盡快出臺(tái)相關(guān)的法律法規(guī)、指導(dǎo)原則等，能夠?yàn)閺V大研究者提供支持和保障。

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Advances indrug release from semisolid preparations

HOU Dixu, WANG Dongkai*

(,110016,)

Based on the study ofdrug release test of semisolid preparation at home and abroad, the characteristics of each device and the selection of experimental conditionsdrug release test were discussed, and the drug release model was determined.According to the characteristics of semisolid preparation, suitable device and experimental conditions were selected fordrug release test.According to the results ofdrug release test, the drug release model was determined and the mechanism of drug release was elucidated.The mechanism of drug release is elucidates according to the model of drug release, and the research on drug release of semisolid preparationsis deepened.

pharmaceutics;release test; summary; semisolid preparation; Franz cell; Enhancer cell; Flow-through cell; drug release model

2019-02-19

侯迪旭(1994-)，女(漢族)，遼寧沈陽人, 碩士研究生, E-mail 946985222@qq.com;

王東凱(1962-), 男(漢族), 遼寧沈陽人, 教授, 博士, 博士生導(dǎo)師, 主要從事藥物制劑新劑型及緩控釋制劑研究, Tel. 024-43520529，E-mail wangdksy@126.com。

R94

A

（2019）04–0135–06

10.14146/j.cnki.cjp.2019.04.007

(本篇責(zé)任編輯：趙桂芝)