18F-FDG PET/CT預(yù)測(cè)腎透明細(xì)胞癌病理分級(jí)的可行性分析

趙 虹，李 勇

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 PET-CT室，黑龍江 哈爾濱150001)

腎細(xì)胞癌是腎臟最常見(jiàn)的惡性腫瘤，其發(fā)病比較隱匿，臨床癥狀較輕微，約有30%的腎細(xì)胞癌患者在確診時(shí)已為腫瘤進(jìn)展期[1]，故病死率很高。腎透明細(xì)胞癌約占腎細(xì)胞癌(RCC)的75%-80%，病理級(jí)別越高惡性程度也隨之增加。超聲、CT、MRI雖容易發(fā)現(xiàn)原發(fā)病灶，但對(duì)鑒別原發(fā)病灶的病理分級(jí)及臨床分期有一定的局限性。18F-FDG PET/CT 是一種先進(jìn)的核醫(yī)學(xué)影像設(shè)備，已普遍應(yīng)用于良惡性腫瘤的鑒別、分期及療效評(píng)價(jià)。

1 腎細(xì)胞癌病理分型

2004年世界衛(wèi)生組織(WHO)將RCC分為幾種不同的組織學(xué)亞型。這些亞型包括透明細(xì)胞癌(ccRCC)、乳頭狀細(xì)胞癌(pRCC)、嫌色細(xì)胞癌(chRCC)、遺傳性癌癥綜合征、多房性囊性RCC、集合管癌、髓樣癌、黏液性小管狀梭形細(xì)胞癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤相關(guān)的RCC、Xp11.2易位-TFE3癌和未分類癌。2016年WHO又新增加了6種類型[2]：遺傳性平滑肌瘤病和腎細(xì)胞癌相關(guān)性腎細(xì)胞癌、MiT 家族易位性腎細(xì)胞癌(包括Xp11.2易位-TFE3癌和t(6，11)易位性腎癌)、琥珀酸脫氫酶缺陷相關(guān)的腎細(xì)胞癌、管狀囊性腎細(xì)胞癌、獲得性囊性腎疾病相關(guān)性腎細(xì)胞癌、透明細(xì)胞乳頭狀癌，并將多房性囊性腎細(xì)胞癌更名為低度惡性潛能的多房性囊性腎細(xì)胞腫瘤。透明細(xì)胞RCC是最常見(jiàn)的亞型，且預(yù)后較差。

2 腎透明細(xì)胞癌病理分級(jí)

2.1 Fuhrman分級(jí)

Fuhrman分級(jí)是腎細(xì)胞癌在臨床實(shí)踐中應(yīng)用最廣泛的分級(jí)系統(tǒng)之一。1982年Furhman等人[3]以細(xì)胞核大小、形狀和核仁突出性為基礎(chǔ)，分析了105位腎細(xì)胞癌患者從而定義了該系統(tǒng)。其分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)如下：Ⅰ級(jí)腫瘤細(xì)胞核大小約10 μm，呈圓形且均勻，核仁不明顯或不存在；Ⅱ級(jí)腫瘤細(xì)胞核大小約15 μm，有不規(guī)則的輪廓，并且在400倍光鏡下可見(jiàn)核仁；Ⅲ級(jí)腫瘤細(xì)胞核大小約20 μm，有明顯不規(guī)則的輪廓，100倍光鏡下可見(jiàn)明顯的核仁；Ⅳ級(jí)腫瘤類似于Ⅲ級(jí)腫瘤，但具有奇異的多葉核仁和染色質(zhì)團(tuán)塊。Fuhrman等級(jí)是判斷腎癌惡性程度、預(yù)測(cè)腫瘤侵襲性和潛在轉(zhuǎn)移的重要指標(biāo)[4]，對(duì)腎癌的預(yù)后判斷有重要的指導(dǎo)意義。但此分級(jí)系統(tǒng)還存在一定局限性：整個(gè)研究人群中的75%都是Ⅱ級(jí)和Ⅲ級(jí)的腫瘤患者；隨訪中少數(shù)患者信息有限及缺乏標(biāo)準(zhǔn)化治療；該研究只分析了RCC中的ccRCC、pRCC、chRCC三種亞型。上述問(wèn)題導(dǎo)致此分級(jí)系統(tǒng)重復(fù)性不理想，當(dāng)評(píng)價(jià)結(jié)果存在爭(zhēng)議時(shí)，分級(jí)的指標(biāo)不能提供客觀的標(biāo)準(zhǔn)，但它仍在臨床實(shí)踐中被廣泛采用。

2.2 WHO/ISUP分級(jí)

2012年國(guó)際泌尿病理學(xué)會(huì)(ISUP)提出了一種新型的分級(jí)系統(tǒng)[5]，根據(jù)核仁突出的程度，將ccRCC和pRCC重新進(jìn)行分級(jí)，使其對(duì)于預(yù)后的提示意義更為顯著，以此取代 Fuhrman 分級(jí)系統(tǒng)。ISUP分級(jí)同樣分為4級(jí)，Ⅰ級(jí)：400倍光鏡下，瘤細(xì)胞沒(méi)有核仁或具有不明顯的嗜堿性核仁；Ⅱ級(jí)：400倍光鏡下，瘤細(xì)胞可以見(jiàn)到清晰的嗜酸性核仁，或者在100倍下可以見(jiàn)到不清晰的核仁；Ⅲ級(jí)：100倍光鏡下，可以見(jiàn)到清晰的嗜酸性核仁；Ⅳ級(jí)：核仁呈明顯多形性，可見(jiàn)瘤巨細(xì)胞和/或肉瘤樣和/或橫紋肌樣分化的瘤細(xì)胞。ISUP 分級(jí)系統(tǒng)僅適用于ccRCC和pRCC，目前尚無(wú)證據(jù)證明此分級(jí)對(duì)腎嫌色細(xì)胞癌預(yù)后有意義，共識(shí)指出不需要對(duì)chRCC進(jìn)行ISUP分級(jí)。WHO/ISUP分級(jí)的可重復(fù)性可能高于Fuhrman分級(jí)，但對(duì)于WHO/ISUP分級(jí)的應(yīng)用目前尚未普及，是否存在其他問(wèn)題尚未可知，因此還需要大量臨床實(shí)踐來(lái)證明。

3 18F-FDG顯像原理

氟代脫氧葡萄糖(18F-FDG)是一種能夠被惡性腫瘤細(xì)胞攝取的葡萄糖類似物，也是一種葡萄糖代謝示蹤劑，其在體內(nèi)的生物學(xué)行為也與葡萄糖相似。18F-FDG經(jīng)靜脈注射進(jìn)入體內(nèi)后，因與葡萄糖具有相同的攝取轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程，依靠細(xì)胞膜上的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(GLUT1-4)跨膜進(jìn)入細(xì)胞，后在己糖激酶的作用下被磷酸化形成18F-FDG-6-磷酸。但與葡萄糖-6-磷酸不同的是，18F-FDG-6-磷酸的2位羥基被18F取代，不能被進(jìn)一步代謝，同時(shí)也難以回到細(xì)胞外，從而滯留堆積在細(xì)胞內(nèi)。細(xì)胞對(duì)18F-FDG的攝取量與其葡萄糖代謝率成正比，故體內(nèi)葡萄糖代謝率越高的器官組織，攝取聚集18F-FDG越多。惡性腫瘤細(xì)胞的代謝特點(diǎn)之一是對(duì)葡萄糖的攝取和利用(消耗)較正常組織明顯增高，表現(xiàn)為腫瘤部位18F-FDG聚集異常增加，在PET顯像時(shí)就呈現(xiàn)為異常放射性濃聚影。

葡萄糖進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后，主要有三種途徑：糖原合成、糖酵解(包括有氧和無(wú)氧)和磷酸戊糖途徑(PPP)。糖原是一種葡萄糖聚合物，用于儲(chǔ)存葡萄糖，似乎在某些類型的癌細(xì)胞(特別是透明細(xì)胞癌和缺氧的早期階段)中積聚，但不是癌細(xì)胞中葡萄糖代謝的核心組成部分[6]。相反，糖酵解和PPP之間的相互作用非常重要。糖酵解無(wú)疑是癌細(xì)胞關(guān)鍵的能量代謝途徑，有文獻(xiàn)報(bào)道PPP也與腫瘤細(xì)胞的發(fā)生發(fā)展有密切聯(lián)系[6]。正常情況下，PPP能夠被腫瘤抑制基因p53阻止，而在某些癌細(xì)胞中p53容易產(chǎn)生突變，使葡萄糖的PPP加速進(jìn)行，產(chǎn)生大量NADPH和核糖-5-磷酸，滿足腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)過(guò)程中的大量DNA復(fù)制。在磷酸戊糖途徑中，與糖酵解一樣，18F-FDG在己糖激酶的作用下形成18F-FDG-6-P，因18F-FDG的特殊性，不能進(jìn)一步代謝，從而堆積在細(xì)胞內(nèi)。這也是18F-FDG腫瘤顯像的原理之一。

4 18F-FDG PET/CT診斷腫瘤的可靠性與不可靠性

4.1 可靠性

PET/CT是一種代謝和解剖學(xué)雙模成像的檢查設(shè)備，其在高代謝灶定性方面存在明顯優(yōu)勢(shì)，主要原因是能夠容易正確識(shí)別生理性攝取和CT提供病變的形態(tài)學(xué)特征。腫瘤18F-FDG PET顯像的準(zhǔn)確性已高達(dá)85%，由于PET與CT的結(jié)合，準(zhǔn)確性又提高了10%-15%[7]，并且還對(duì)腫瘤初始分期、治療優(yōu)化、復(fù)發(fā)后再分期和監(jiān)測(cè)治療反應(yīng)方面有重要作用。18F-FDG PET /CT在惡性腫瘤中的可檢測(cè)性取決于腫瘤相對(duì)于周圍正常組織18F-FDG攝取的程度。通常情況下癌細(xì)胞膜上的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)增加，以及促進(jìn)糖酵解的己糖激酶和磷酸果糖激酶活性也增加，從而導(dǎo)致癌細(xì)胞膜上葡萄糖攝取增加和/或癌細(xì)胞中糖酵解速率增加，使腫瘤中18F-FDG攝取增加。

4.2 不可靠性

一般來(lái)說(shuō)，葡萄糖攝取越多，腫瘤惡性程度越高,進(jìn)展越快，預(yù)后也越差。但18F-FDG是一種非特異性顯像劑，它的分布不僅限于惡性組織，還有其它組織的攝取或排泌,在許多炎癥狀態(tài)下，包括急性感染、活動(dòng)性肉芽腫形成、膿腫，甚至急性骨折，F(xiàn)DG的攝取都會(huì)增多。而有些惡性腫瘤的FDG攝取減低，例如胃印戒細(xì)胞癌、腎透明細(xì)胞癌等。此外，血糖含量、肌肉活動(dòng)、缺血、局部充血等也會(huì)影響到FDG的攝取。

5 18F-FDG PET/CT診斷腎癌

對(duì)于泌尿系統(tǒng)癌癥診斷方面，特別是腎細(xì)胞癌患者，腫瘤偶爾攝取FDG水平較低，使其診斷受限。因此，在許多指南中，包括歐洲泌尿?qū)W協(xié)會(huì)[8]和歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)[9]的指南，不推薦用18F-FDG PET/CT診斷RCC。

5.1 18F-FDG PET/CT診斷腎癌不敏感

18F-FDG在原發(fā)性腎細(xì)胞癌中的應(yīng)用具有挑戰(zhàn)性。一項(xiàng)Meta分析[10]的結(jié)果顯示，對(duì)于腎臟病變，18F-FDG PET的敏感性和特異性分別為62%和88%。有文獻(xiàn)報(bào)道[11]，18F-FDG PET診斷RCC的敏感性和特異性分別為47%-94%和80%-100%。因此18F-FDG PET/CT診斷腎細(xì)胞癌的作用仍不確切，可能原因如下：1)18F-FDG通過(guò)腎臟的生理排泄使得難以在18F-FDG積聚的高背景下顯現(xiàn)結(jié)構(gòu)和腫瘤；2)ccRCC是由富含糖原的細(xì)胞組成，腫瘤細(xì)胞膜葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體-1表達(dá)水平減低，通常不攝取或最小限度地?cái)z取18F-FDG[12]。盡管如此，在臨床工作中，我們同樣發(fā)現(xiàn)，在高背景下低攝取性的腎細(xì)胞癌具有明顯的陰性可識(shí)別性，其診斷率較高。

5.2 18F-FDG PET/CT診斷腎癌的優(yōu)勢(shì)

眾所周知，RCC診斷的主要方式是增強(qiáng)CT，病變?cè)贑T掃描中不同地表現(xiàn)為等密度、低密度或高密度，CT增強(qiáng)比18F-FDG PET/CT更敏感但不具特異性。磁共振成像(MRI)通常僅用于CT禁用的患者，例如孕婦或?qū)Φ庠煊皠┻^(guò)敏者。超聲、CT、MRI對(duì)于疾病的早期診斷、分期和監(jiān)測(cè)非常重要，但存在一定局限性，主要表現(xiàn)在對(duì)腎癌診斷的特異性較差及在小轉(zhuǎn)移灶的檢出方面敏感性較低。與常規(guī)影像檢查相比，18F-FDG PET/ CT在判斷腎癌骨轉(zhuǎn)移方面比骨掃描具有更高的靈敏度和準(zhǔn)確度。Win和Aparici[13]回顧性分析了315例RCC患者的18F-FDG PET/CT圖像，發(fā)現(xiàn)其在檢測(cè)RCC的所有轉(zhuǎn)移性病變中表現(xiàn)出100%的敏感性和100%的特異性，其中檢測(cè)到的最小病變?yōu)? mm的淋巴結(jié)。因此該成像技術(shù)對(duì)腎癌患者的治療決策方面有巨大潛力，建議將18F-FDG PET/CT納入RCC的常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)方案中。

6 18F-FDG PET/CT在腎透明細(xì)胞癌分級(jí)中的應(yīng)用

腫瘤中FDG的攝取與存活的腫瘤細(xì)胞的代謝率成正比，其惡性程度與腫瘤細(xì)胞的代謝率成正比，因此18F-FDG PET/CT可以用于預(yù)測(cè)腫瘤侵襲性。

有文獻(xiàn)報(bào)道，原發(fā)性RCC的FDG攝取與Fuhrman分級(jí)或組織學(xué)類型無(wú)關(guān)[11,14]。但在臨床實(shí)踐中，我們發(fā)現(xiàn)高級(jí)別ccRCC通常顯示18F-FDG攝取增加。Takahashi等人[5]證實(shí)了18F -FDG攝取與核級(jí)之間有相關(guān)性。Nakajima等人[16]在154例RCC腫瘤的研究結(jié)果也顯示，高級(jí)別腎透明細(xì)胞癌(Ⅲ、Ⅳ)的SUVmax高于低級(jí)別(Ⅰ、Ⅱ)。邸麗娟等人[1]的研究結(jié)果也與上述結(jié)論相符。但是SUVmax可以受許多因素的影響，如血糖水平、溫度、肌肉活動(dòng)、腎臟本底代謝等，因此對(duì)SUVmax進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化可能對(duì)鑒別高低級(jí)別腎透明細(xì)胞癌更有意義。之后，Noda、隋軍等人[17，18]將腫瘤SUVmax分別與肝臟、脾臟、降主動(dòng)脈的平均SUV比值作為評(píng)價(jià)參數(shù)，發(fā)現(xiàn)這些參數(shù)較單一的SUVmax更能提高PET/CT鑒別高級(jí)別腎透明細(xì)胞癌特異性的能力。由此我們可以發(fā)現(xiàn)，18F-FDG PET/CT對(duì)ccRCC病理分級(jí)有顯著作用。Nakajima還研究了手術(shù)切除前RCC患者的代謝腫瘤體積(MTV)和總病變糖酵解(TLG)，發(fā)現(xiàn) MTV和TLG與無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)呈負(fù)相關(guān)[19]，術(shù)前MTV和TLG高的患者總生存期較短，MTV、TLG與患者預(yù)后有一定聯(lián)系。

7 結(jié)語(yǔ)

盡管18F-FDG PET/CT已被證明有助于許多癌癥的診斷和療效評(píng)價(jià)，但其在RCC中的價(jià)值仍處于進(jìn)化階段。隨著許多新型的正電子示蹤劑的發(fā)明，對(duì)于腎癌診斷及腎癌病理分級(jí)的評(píng)估均會(huì)有明顯的提高，例如CAIX，它對(duì)轉(zhuǎn)移性透明細(xì)胞癌顯示出良好的敏感性和特異性[20]，隨著利用ccRCC特征的特定放射性示蹤劑的發(fā)展和進(jìn)步，以及新版WHO/ISUP分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)一步明確，PET/CT在腎透明細(xì)胞癌病理分級(jí)方面所發(fā)揮的作用也會(huì)越來(lái)越明顯。