藍(lán)斑核-脊髓背角去甲腎上腺素能通路與神經(jīng)病理性疼痛研究進(jìn)展

李 雋，劉程曦，曹 嵩3,

(1.遵義醫(yī)科大學(xué) 研究生院，貴州 遵義 563099;2.遵義醫(yī)科大學(xué) 貴州省麻醉與器官保護(hù)基礎(chǔ)研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，貴州 遵義 563099;3.遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 疼痛科，貴州 遵義 563099)

國際疼痛研究學(xué)會(huì)(International association for the study of pain，IASP)將神經(jīng)病理性疼痛(Neuropathic pain，NP)定義為軀體感覺系統(tǒng)損傷或疾病導(dǎo)致的疼痛(Pain caused by a lesion or disease of the somatosensory system)。薈萃分析結(jié)果顯示普遍人群(General population)神經(jīng)病理性疼痛患病率高達(dá)7%～10%[1]。神經(jīng)病理性疼痛病情遷延，發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，除了其特征性臨床表現(xiàn)如痛覺過敏(Hyperalgesia)、異常疼痛(Allodynia)和自發(fā)性疼痛(Spontaneous pain)外，患者多伴有焦慮、抑郁以及記憶功能減退[2-5]；其次，臨床缺乏安全有效的神經(jīng)病理性疼痛治療藥物，現(xiàn)有治療手段差強(qiáng)人意，神經(jīng)病理性疼痛長期影響患者生活質(zhì)量[6-7]。因此明確神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)病機(jī)制，對(duì)于探索更為有效的神經(jīng)病理性疼痛治療方法尤為重要[8]。

去甲腎上腺素能系統(tǒng)調(diào)節(jié)人體的多種活動(dòng)，其中包括對(duì)急慢性疼痛的調(diào)節(jié)。藍(lán)斑核(Locus coeruleus，LC)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)去甲腎上腺素(Norepinephrine，NE)的主要來源。藍(lán)斑核-脊髓下行疼痛抑制通路是疼痛調(diào)控的重要通路，參與了包括神經(jīng)病理性疼痛在內(nèi)的急慢性疼痛的調(diào)制，但具體機(jī)制尚不明確[9]。本文擬從神經(jīng)病理性疼痛時(shí)藍(lán)斑核-脊髓背角(Spinal dorsal horn，DH)NE能下行通路的作用及其可能的機(jī)制進(jìn)展予以綜述。

1 藍(lán)斑核-脊髓背角NE能下行通路調(diào)控神經(jīng)病理性疼痛

NE能脊髓下行疼痛抑制通路起源于腦干NE能核團(tuán)，LC是其中之一。藍(lán)斑核NE能神經(jīng)元投射下行纖維到達(dá)脊髓背角，釋放NE抑制痛覺的上傳[10]。該通路對(duì)生理痛覺抑制作用并不明顯，但病理情況下，其釋放到脊髓背角的NE有所增加，能明顯抑制病理性痛覺傳遞[11]。例如坐骨神經(jīng)慢性壓迫損傷(Chronic constriction injury，CCI) 神經(jīng)病理性疼痛模型大鼠L3-L6節(jié)段脊髓背角處下行NE能纖維的活性明顯增強(qiáng)，表現(xiàn)為酪氨酸羥化酶(TH)和多巴胺β羥化酶(DβH)的染色顯著增強(qiáng)[12]。

長時(shí)間神經(jīng)病理性疼痛可以引起LC神經(jīng)元活性下降[13]，而大量研究提示激活LC-脊髓NE能通路能緩解神經(jīng)病理性疼痛[14]。例如，電刺激LC、P物質(zhì)或組胺激活LC都能有效緩解神經(jīng)病理性疼痛，且這一效應(yīng)可被鞘內(nèi)給予的α2受體阻斷劑逆轉(zhuǎn)[15-16]。組胺可激活LC-脊髓NE能下行疼痛抑制通路緩解神經(jīng)病理性疼痛[17]。μ-阿片受體激動(dòng)劑他噴他多可能通過作用于LC神經(jīng)元，增強(qiáng)LC-脊髓下行抑制通路，減輕神經(jīng)病理性疼痛患者的疼痛[18]。加巴噴丁和普瑞巴林是IASP神經(jīng)病理性疼痛特別興趣小組(NeuPSIG)推薦用于神經(jīng)病理性疼痛治療的一線用藥[19]。兩者抗神經(jīng)病理性疼痛的作用可能有LC-脊髓背角下行通路的參與[20-22]?？梢奓C-脊髓NE能下行疼痛抑制通路是治療神經(jīng)病理性疼痛的潛在靶點(diǎn)。

2 藍(lán)斑核-脊髓背角NE能下行通路抗神經(jīng)病理性疼痛依賴于脊髓內(nèi)去甲腎上腺素水平

抗抑郁藥如NE再攝取抑制劑常用于治療神經(jīng)病理性疼痛，其對(duì)神經(jīng)病理性疼痛的鎮(zhèn)痛效果依賴于脊髓背角NE水平的增加。Obata等人也發(fā)現(xiàn)脊髓背角注射NE再攝取抑制劑增加脊髓中的NE可以抑制神經(jīng)性疼痛[23]。Hayashida等進(jìn)一步研究證實(shí)了加巴噴丁抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞突觸前GABA釋放并誘導(dǎo)LC內(nèi)星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放谷氨酸，從而增加LC神經(jīng)元活性，增加LC釋放到脊髓背角NE從而起到鎮(zhèn)痛作用[21]。Hoshino等分別檢測(cè)了正常大鼠、脊神經(jīng)結(jié)扎(SNL)以及注射安非他酮(NE再攝取抑制劑)大鼠脊髓背角NE含量，結(jié)果顯示SNL后2周，脊髓背角NE含量先升高然后逐漸下降。鞘內(nèi)注射安非他酮后脊髓背角NE濃度上升，且安非他酮對(duì)神經(jīng)病理性疼痛的作用是劑量依賴性的[24]。

3 去甲腎上腺素在脊髓背角抑制神經(jīng)病理性疼痛的機(jī)制

3.1 NE在脊髓背角的細(xì)胞及分子機(jī)制 NE能核團(tuán)投射到脊髓背角的NE如何抑制神經(jīng)病理性疼痛痛覺向大腦的傳入，其具體機(jī)制仍有待進(jìn)一步闡明[25-26]。現(xiàn)有研究提示下行到脊髓背角的NE能纖維可能機(jī)制：①與脊髓背角內(nèi)疼痛傳遞的二級(jí)神經(jīng)元(pain-relay neuron)形成突觸，通過激活突觸后膜的α2NE能受體抑制二級(jí)神經(jīng)元興奮；②與抑制性中間神經(jīng)元上的α1受體結(jié)合，促進(jìn)其釋放GABA或甘氨酸抑制二級(jí)神經(jīng)元；③通過突觸前機(jī)制，NE以非突觸結(jié)構(gòu)的彌散方式作用于初級(jí)疼痛傳入神經(jīng)元中樞末端的α2A受體，抑制初級(jí)神經(jīng)元釋放興奮性遞質(zhì)；④以彌散方式作用于興奮性中間神經(jīng)元上的α2C受體，抑制其釋放興奮性神經(jīng)遞質(zhì)激活二級(jí)神經(jīng)元；⑤表達(dá)NE受體的其它細(xì)胞(如星形膠質(zhì)細(xì)胞及小膠質(zhì)細(xì)胞)可能參與了 NE的疼痛調(diào)制作用。研究已證實(shí)脊髓背角來源的星形膠質(zhì)細(xì)胞[27]和小膠質(zhì)細(xì)胞[28]上均存在NE受體，因此NE在脊髓背角可能直接作用于膠質(zhì)細(xì)胞上的NE受體，通過膠質(zhì)細(xì)胞機(jī)制在脊髓背角調(diào)制神經(jīng)病理性疼痛。例如直接影響疼痛的上傳、參與神經(jīng)病理性疼痛在脊髓層面的中樞敏化等。

3.2 去甲腎上腺素作用于脊髓α受體提高神經(jīng)病理性疼痛耐受性 在神經(jīng)病理性疼痛時(shí)，參與NE鎮(zhèn)痛作用的主要是α腎上腺素受體，Patel等發(fā)現(xiàn)激活脊髓α2受體可抑制疼痛傳導(dǎo)至更高級(jí)的控制中樞，隨后減少脊髓背角神經(jīng)元的過度興奮從而減輕神經(jīng)病理性疼痛[29]。Bahari等進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)α2受體能夠通過Gi蛋白抑制細(xì)胞內(nèi)cAMP酶活性從而抑制PKA的激活，或直接抑制突觸前電壓門控Ca2+通道，抑制脊髓中初級(jí)C纖維末梢谷氨酸和P物質(zhì)的釋放，以及突觸后脊髓背角細(xì)胞上的G蛋白偶聯(lián)內(nèi)流K+通道開放，使細(xì)胞膜超極化，興奮性降低[30]。Xu等發(fā)現(xiàn)脊髓背角中α2受體激活后，可以通過Gia/PKA/STEP61途徑逆轉(zhuǎn)外周炎癥誘導(dǎo)的ERK1/2的超敏反應(yīng)從而抑制疼痛[31]。Seibt等[32]發(fā)現(xiàn)NE激活脊髓α1和α2受體后促進(jìn)脊髓背角深層(III-V)的抑制性突觸(GABA能和甘氨酸能)傳遞，而脊髓背角的III-IV板層參與傷害性信息的處理。膠質(zhì)細(xì)胞代謝抑制劑氟檸檬酸及谷氨酸和ATP受體阻斷劑預(yù)處理脊髓切片，模擬了Ⅲ和Ⅳ層之間的機(jī)械切斷，結(jié)果顯示需要深層和更淺表層之間的功能性跨層連接才能觀察到NE或α1和α2受體激動(dòng)劑對(duì)III-IV層抑制性傳遞的影響。這說明脊髓背角神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞在深層和淺表層之間的聯(lián)系中起著重要作用[32]，提示膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的NE鎮(zhèn)痛效應(yīng)可能是新的和有前途的鎮(zhèn)痛策略的治療靶點(diǎn)。

3.3 脊髓背角星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞參與炎癥及神經(jīng)病理性疼痛調(diào)節(jié) 神經(jīng)病理性疼痛已逐漸被認(rèn)為是神經(jīng)免疫性疾病(neuro-immune disorder)[33-34]。神經(jīng)病理性疼痛伴隨著脊髓背角膠質(zhì)細(xì)胞的激活。具有免疫細(xì)胞特性的星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞(中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的巨噬細(xì)胞)激活后可以釋放各種抗炎因子(如IL-10、IL-4、TGF-β)、促炎因子(如BDNF、TNFα、IL-1β) 、趨化因子、神經(jīng)活性物質(zhì)及各種鎮(zhèn)痛和致痛物質(zhì)，這些膠質(zhì)細(xì)胞來源的炎癥介質(zhì)促進(jìn)了包括神經(jīng)病理性疼痛在內(nèi)的慢性疼痛的發(fā)生發(fā)展[35-37]。小膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)多種神經(jīng)遞質(zhì)受體，包括腎上腺素能受體、組胺受體、大麻素、神經(jīng)營養(yǎng)因子、IL、TNF-α受體等。小膠質(zhì)細(xì)胞受體的激活導(dǎo)致細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)需要通過許多必要的細(xì)胞內(nèi)途徑，如MAP激酶(MAPK)、核因子-κB(NF-κB)、JAK/STAT和PI3K/AKT等細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑[38]。最近的研究表明，干預(yù)小膠質(zhì)細(xì)胞通路及分子是減少神經(jīng)病理性疼痛狀態(tài)的有效途徑[39-40]。

3.4 去甲腎上腺素作用于脊髓背角神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞調(diào)節(jié)神經(jīng)病理性疼痛 通常認(rèn)為脊髓處的NE及作用于α2受體的鎮(zhèn)痛藥物(如可樂定、右美托咪定)是以突觸前抑制或突觸后抑制的方式作用于脊髓背角的各級(jí)神經(jīng)元，而非膠質(zhì)細(xì)胞。Aoki等[41-42]利用電鏡發(fā)現(xiàn)了NE能突觸釋放的NE可以到達(dá)突觸外的直接證據(jù)。NE和腦內(nèi)膠質(zhì)細(xì)胞的相互作用已有大量報(bào)道：Ding等[43]發(fā)現(xiàn)LC釋放到皮層的NE可以與星形膠質(zhì)細(xì)胞上的α1受體結(jié)合，影響皮層星形膠質(zhì)細(xì)胞Ca2+信號(hào)。Paukert等[44]發(fā)現(xiàn)生理情況下，體內(nèi)的NE可通過α受體興奮視皮層星形膠質(zhì)細(xì)胞。由此推測(cè)，LC下行到脊髓的NE可能直接彌散到脊髓背角星形膠質(zhì)細(xì)胞或小膠質(zhì)細(xì)胞?，F(xiàn)已證實(shí)腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞存在α1、α2及β1、β2型NE能受體[45-46]，星形膠質(zhì)細(xì)胞存在α1、α2及β1受體[47]。在體(大腦)和離體(腦組織來源膠質(zhì)細(xì)胞)實(shí)驗(yàn)均證實(shí)，NE作用于膠質(zhì)細(xì)胞能起到明顯的抗炎效應(yīng)[48]。例如NE能減少LPS誘導(dǎo)的MCP-1和CX3CL1的產(chǎn)生[49]。NE在脊髓與膠質(zhì)細(xì)胞作用的報(bào)道較少，但已有研究證實(shí)NE能直接作用于這些受體[27-28]。離體膜片鉗實(shí)驗(yàn)也提示脊髓背角膠質(zhì)細(xì)胞參與了NE對(duì)中間抑制性神經(jīng)元的興奮作用[26]。LC來源的NE若能以彌散方式釋放到脊髓背角)，則可能作用于膠質(zhì)細(xì)胞上的NE受體(如α2A受體)，抑制膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生炎癥介質(zhì)，進(jìn)而緩解神經(jīng)病理性疼痛。

4 展望

目前的研究提示LC去甲腎上腺素能脊髓下行通路能緩解神經(jīng)病理性疼痛，但藍(lán)斑核來源的NE在脊髓背角的效應(yīng)細(xì)胞和具體分子機(jī)制仍有待闡明。脊髓背角星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞可能在NE抗神經(jīng)病理性疼痛效應(yīng)中發(fā)揮著重要作用，并影響脊髓層面的中樞敏化。該方向研究將有助于開發(fā)以NE受體和膠質(zhì)細(xì)胞為靶點(diǎn)的鎮(zhèn)痛策略。