維持性血液透析患者血管鈣化的研究現(xiàn)狀

柯瑞巖 張祖隆（通訊作者）

（1貴州醫(yī)科大學(xué) 貴州 貴陽 550004）

（2貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院腎內(nèi)科 貴州 貴陽 550004）

引言：近年來，隨著慢性腎臟病（CKD）發(fā)病率不斷增長，進(jìn)展至終末期腎臟?。‥SRD）的患者人數(shù)也逐年攀升。MHD作為目前ESRD患者重要的腎臟替代治療方法，可使得ESRD患者遠(yuǎn)期生存率較以往得到很大改善。但即使如此，CKD患者中因并發(fā)心血管事件而導(dǎo)致死亡人數(shù)高達(dá)總死亡人數(shù)的60%[1]，其正嚴(yán)重影響著該類人群的生活質(zhì)量及生命健康。MHD患者中，血管鈣化也被很多人認(rèn)為是心血管事件病死率的預(yù)測因子。鑒于MHD患者血管鈣化的特殊性，本文就維持性血液透析患者血管鈣化情況、危險(xiǎn)因素、干預(yù)措施方面進(jìn)行綜述。

1.維持性血液透析患者血管鈣化情況

血管鈣化是指發(fā)生在血管內(nèi)膜、中膜或心臟瓣膜的異常礦化，主要表現(xiàn)為磷酸鈣鹽的沉積，在CKD患者中血管鈣化的發(fā)生幾率隨腎臟功能的減退而不斷升高，并在CKD5期時(shí)表現(xiàn)的尤為嚴(yán)重。血管鈣化的發(fā)生被認(rèn)為是促進(jìn)與抑制因子失衡引起，其機(jī)制極為復(fù)雜，是多種因素共同作用的結(jié)果，目前除引起血管鈣化的傳統(tǒng)因素外（如：年齡、高血壓、吸煙、糖尿病、脂質(zhì)代謝異常、肥胖等[2]），長透析齡、透析充分性、鈣磷沉積增加、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)、腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活、微炎癥狀態(tài)、FGF23水平、血清klotho水平、胎球蛋白A等被視為MHD患者所特有的危險(xiǎn)因素。

2.危險(xiǎn)因素

2.1 血管鈣化的傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素

年齡：年齡是引起血管鈣化一項(xiàng)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，即使在正常人群，伴隨年齡的增長血管也可出現(xiàn)明顯的鈣化，此外，與年齡相關(guān)的炎癥、心功能不全、營養(yǎng)不良等因素同樣使得老年患者并發(fā)血管鈣化的幾率大大提升。而在MHD患者中高齡是冠狀動(dòng)脈鈣化評(píng)分＞100的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[3]。

吸煙：吸煙可通過促進(jìn)氧化應(yīng)激及激活炎癥反應(yīng)、導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能損傷、并可使血管壁內(nèi)膜增厚、血管彈性改變等方面導(dǎo)致血管鈣化的發(fā)生[4]。

高血壓：高血壓是一種以體循環(huán)動(dòng)脈血壓增高為主要特征的慢性疾病，其發(fā)生與血管重塑密切相關(guān)。研究中顯示，Runx2與肺血管發(fā)生鈣化及重塑相關(guān)，而高血壓患者的肺血管及肺血管平滑肌細(xì)胞中的Runx2的表達(dá)水平明顯增加[5]。而在CKD患者中，Runx2通常選擇性表達(dá)于有鈣化的動(dòng)脈內(nèi)，血管平滑肌細(xì)胞（VSMC）可轉(zhuǎn)化為軟骨細(xì)胞和成骨樣細(xì)胞，并通過上調(diào)Runx2的表達(dá)，從而促進(jìn)血管鈣化的發(fā)生。

糖尿病：糖尿病是一組以高血糖為特征的代謝性疾病，高血糖是誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞向成骨樣細(xì)胞轉(zhuǎn)分化的重要促進(jìn)因子，在高血糖環(huán)境下時(shí)，miRNA-133a的表達(dá)下降，可以出現(xiàn)Runx2水平明顯上調(diào)，從而誘發(fā)血管鈣化發(fā)生。另外，高血糖可通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞發(fā)生鈣化[6]。無論對(duì)于健康正常人群亦或是CKD患者，糖尿病均可使的其心源性猝死的風(fēng)險(xiǎn)顯著上升[7]。

脂代謝異常：指脂類物質(zhì)在體內(nèi)合成、分解、消化、吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)發(fā)生異常，其中低密度脂蛋白和膽固醇在血管鈣化中起到重要的作用，膽固醇和低密度脂蛋白可激活并促使單核巨噬細(xì)胞遷移和聚集至血管壁處，并釋放多種生物活性物質(zhì)，誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞向成骨細(xì)胞轉(zhuǎn)化，目前MHD患者由于自身腎功能的衰竭，其發(fā)生脂質(zhì)代謝障礙則更為嚴(yán)重。但也有研究指出，MHD患者的血清膽固醇水平與心血管發(fā)生率呈負(fù)相關(guān)[8]?？紤]這可能由于較高的血清膽固醇水平可以減少M(fèi)HD患者營養(yǎng)不良及炎癥的發(fā)生。

2.2 MHD患者血管鈣化的非傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素

透析充分性及透析齡：血液透析是急慢性腎功能衰竭患者腎臟替代治療方式之一，根據(jù)KDOQI指南[9]，建議每周接受3次透析的患者的單室單次 Kt/V（sp Kt/V）目標(biāo)值為1.4，最低不應(yīng)該低于1.2；非每周3次透析患者每周標(biāo)準(zhǔn)Kt/V（std Kt/V）的目標(biāo)值為2.3，最低為2.1。各種原因?qū)е翸HD患者透析的不充分，可使體內(nèi)尿毒癥毒素分子蓄積引并起包括血管鈣化在內(nèi)的多種并發(fā)癥的發(fā)生。血液透析患者血管鈣化的進(jìn)展程度也較正常人群更為迅速，一方面由于血液透析過程中血流動(dòng)力學(xué)變化較大，引起的氧化應(yīng)激反應(yīng)，另外血液透析可促進(jìn)微炎癥狀態(tài)的發(fā)生，加重血管鈣化。通?；颊咄肝鳊g更長的患者血管鈣化也更為嚴(yán)重。

鈣磷沉積增加與繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)：CKD患者的血管鈣化與高磷血癥有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)每增加1mg/dl 的血清磷酸鹽可使主動(dòng)脈瓣鈣化發(fā)生率增加25%、使二尖瓣鈣化發(fā)生率增加62%，提示血清磷水平與主動(dòng)脈瓣與二尖瓣的鈣化相關(guān)[10]。高血磷通可通過促進(jìn)VSMC向成骨樣細(xì)胞轉(zhuǎn)分化、誘導(dǎo)VSMC凋亡、改變VSMC表型等方面促進(jìn)血管鈣化的發(fā)生及發(fā)展[11]。高鈣血癥與血管鈣化相關(guān)，其可通過促使VSMC釋放基質(zhì)小泡，誘導(dǎo)VSMC凋亡、降解細(xì)胞外基質(zhì)等不同方面導(dǎo)致血管鈣化的發(fā)生。但CKD患者而言，由于腎臟調(diào)節(jié)鈣功能的受損和骨轉(zhuǎn)化的異常，故單純的血鈣測定并不能直接的反應(yīng)血管鈣化的真實(shí)情況。繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)(SHPT)是ESRD患者的常見并發(fā)癥，腎臟功能減退導(dǎo)致排磷減少、磷酸鹽潴留，而高磷酸鹽血癥與腸道對(duì)鈣的吸收不足共同引起了低血鈣的發(fā)生，此外，在透析過程中由于補(bǔ)鈣不足，同樣加重了低血鈣的程度。在高血磷和低血鈣兩方面因素的共同刺激下，甲狀旁腺增生，過量分泌的PTH促進(jìn)骨質(zhì)溶解、破骨細(xì)胞增多、鈣磷釋放入血增多，進(jìn)而增加軟組織及血管鈣化的風(fēng)險(xiǎn)。

腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活：腎素-血管緊張素系統(tǒng)與血管平滑肌細(xì)胞生長、增殖、分化、凋亡緊密相關(guān)，腎素可通過與腎素原受體結(jié)合，激活轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGFβ1），促進(jìn)血管鈣化。動(dòng)脈中鈣含量的增加與組織中血管緊張素Ⅱ和醛固酮含量增加有關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)大鼠在給予卡托普利、醛固酮處理后，血管鈣化程度相對(duì)減輕[12]。就MHD患者而言，透析引起的腎動(dòng)脈灌注壓下降可刺激球旁細(xì)胞分泌腎素增加，使得RAS系統(tǒng)的活性升高，從而促進(jìn)血管鈣化發(fā)生。

微炎癥狀態(tài)：近年來，有觀點(diǎn)認(rèn)為血管鈣化是一種慢性炎癥性疾病。炎性反應(yīng)是動(dòng)脈粥樣硬化和血管疾病的重要危險(xiǎn)因素[13]。CRP、IL-6、TNF-α等是機(jī)體重要的炎癥因子，血管平滑肌細(xì)胞中的堿性磷酸酶可被上述炎癥細(xì)胞因子激活，從而引起血管鈣化。而就MHD患者而言，其普遍存在的微炎癥狀態(tài)大大增加了血管鈣化的發(fā)生率。

營養(yǎng)不良-炎癥-動(dòng)脈粥樣硬化綜合征：在大部分MHD患者常常伴有免疫功能缺陷，感染及其他原因所產(chǎn)生的炎癥可誘導(dǎo)營養(yǎng)不良的發(fā)生，相反，營養(yǎng)不良也進(jìn)一步增加了感染的可能，炎癥中的各種炎性因子通過損害內(nèi)皮細(xì)胞功能，導(dǎo)致了血管鈣化的形成，營養(yǎng)不良、動(dòng)脈粥樣硬化和炎癥三者相互作用、相互影響。

活性維生素D使用：CKD患者由于腎臟結(jié)構(gòu)及功能的破壞，常常伴隨維生素D的缺乏，故補(bǔ)充適當(dāng)維生素D除可調(diào)節(jié)骨礦物質(zhì)代謝外，其還通過負(fù)性調(diào)節(jié)腎素-血管緊張素系統(tǒng)、改善內(nèi)皮功能、抑制VSMC增殖、減少甲狀旁腺激素分泌及增加利鈉肽等方面達(dá)到延緩血管鈣化的發(fā)生和發(fā)展等作用[14]?？梢?，維生素D對(duì)血管鈣化可具有重要的保護(hù)作用。但需注意，過量維生素D能夠促進(jìn)骨骼的重吸收而誘發(fā)血鈣增高，進(jìn)而導(dǎo)致鈣鹽沉積引起血管鈣化。MHD患者群體由于廣泛長期使用活性維生素D藥物，反而會(huì)使得血清鈣磷水平增高，促進(jìn)血管鈣化的發(fā)生。

FGF23水平、klotho水平：FGF23-Klotho軸是血磷代謝的重要調(diào)節(jié)劑，其可以通過減少腎臟、胃腸道對(duì)磷重吸收、影響甲狀旁腺激素（PTH）的合成與分泌達(dá)到降低血磷的作用。但伴隨CKD患者病情進(jìn)展，F(xiàn)GF23-Klotho軸的平衡逐漸失調(diào)，Klotho持續(xù)下降，F(xiàn)GF23、血磷水平卻逐漸升高，過多潴留的血磷進(jìn)一步刺激骨組織分泌FGF23，但FGF23此時(shí)已經(jīng)無法實(shí)現(xiàn)對(duì)高血磷的代償，因而加速了血管鈣化的過程。另外，F(xiàn)GF23水平增高還可通過抑制1，25（OH）2D3的合成，間接使得PTH增高，加重繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)[15]，從而加速血管鈣化。

胎球蛋白A：胎球蛋白A是一種在肝臟處合成分泌后進(jìn)入血液循環(huán)中發(fā)揮作用的糖蛋白。目前已有臨床研究已經(jīng)證實(shí)胎球蛋白A與ESRD患者血管鈣化的發(fā)生有著顯著的相關(guān)性[16]。胎球蛋白A發(fā)揮作用的機(jī)制：結(jié)合礦物質(zhì)、抑制過飽和的鈣磷鹽沉積、抑制TGFβ及骨形成蛋白、減輕炎癥因子。

3.干預(yù)措施

3.1 生活方式

MHD患者首先應(yīng)注意控制生活方式，如：戒煙、限酒，適當(dāng)運(yùn)動(dòng)、低鹽、低脂飲食，控制液體出入量平衡，糖尿病、高血壓患者，需注意控制血糖、血壓。另外，注意控制飲食中磷的攝入，但往往多數(shù)磷與蛋白質(zhì)結(jié)合并分布于細(xì)胞內(nèi)，所以含磷量低的食物蛋白質(zhì)的含量也相對(duì)更低，當(dāng)限制飲食中磷的攝入時(shí)，可出現(xiàn)因蛋白質(zhì)攝入不足而導(dǎo)致的營養(yǎng)不良，而營養(yǎng)不良同樣也是血管鈣化的重要危險(xiǎn)因素，故蛋白質(zhì)及磷兩者的攝入必須達(dá)到相對(duì)平衡的狀態(tài)，確定蛋白質(zhì)含量攝入足夠時(shí)攝入磷水平越少越好能夠幫助MHD患者更好的獲益。

3.2 藥物治療

在充分的透析的同時(shí)，給予適當(dāng)藥物控制血壓、血糖、調(diào)脂、糾正電解質(zhì)失調(diào)等治療能夠很大程度上緩解血管鈣化。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑在發(fā)揮降壓作用的基礎(chǔ)上，可有效改善血管順應(yīng)性降低脈波速度和左心室肥厚。他汀類藥物可以通過其降脂作用、抗炎癥反應(yīng)、抑制血管平滑肌的增生等作用抑制血管鈣化的進(jìn)程。

高磷血癥是血管鈣化的重要危險(xiǎn)因素，口服磷結(jié)合劑是重要的降低血磷方式，長期傳統(tǒng)含鈣的磷結(jié)合劑長期服用可使得CKD患者發(fā)生正鈣平衡或高鈣血癥，促進(jìn)血管鈣化發(fā)生，故換用新型的非含鈣的磷結(jié)合劑（司維拉姆、碳酸鑭）可以明顯降低高鈣血癥的風(fēng)險(xiǎn)，避免加速血管鈣化的發(fā)生、發(fā)展。

鈣敏感受體（CaSR）激動(dòng)劑，該類藥物可有效降低SHPT患者血清鈣、磷及 PTH 水平，抑制甲狀旁腺組織增生，從而使得血管鈣化得到改善。在不少研究結(jié)果中也顯示，鈣敏感受體激動(dòng)劑可有效的降低MHD患者心血管事件的發(fā)生率及死亡率[17]。

其他藥物：如雙膦酸鹽類藥物、維生素K、硫代硫酸鈉、雷帕霉素等藥物已在不少動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中被證實(shí)具有抑制血管鈣化進(jìn)程的作用，但仍還需要大量的臨床實(shí)驗(yàn)來驗(yàn)證上述藥物的臨床效果。

3.3 透析治療

合理安排透析方式可延長患者的生存時(shí)間，血液透析過濾（HDF）相較于血液透析（HD）有更穩(wěn)定的血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)，能有效清除中小分子尿毒癥毒素，起到降低血磷、PTH、血脂、FGF-23等的作用。

高鈣透析液的使用與MHD患者發(fā)生的血管鈣化與高鈣血癥密切相關(guān)，當(dāng)給予1.25mmol/L鈣透析液可有效延緩動(dòng)脈鈣化進(jìn)展、改善骨轉(zhuǎn)運(yùn)[18]。因此，在維持鈣平衡的前提下，給予低鈣透析可能有助于延緩MHD患者的血管鈣化。

由于磷主要分布在細(xì)胞及組織當(dāng)中，其從細(xì)胞內(nèi)向細(xì)胞外轉(zhuǎn)運(yùn)的速度較慢，因此適當(dāng)?shù)难娱L透析時(shí)間及增加透析頻率有能幫助有效降低血磷。

4.總結(jié)

MHD患者的血管鈣化是一個(gè)多因素共同作用，且受多種因素調(diào)控的復(fù)雜生物學(xué)過程，血管鈣化被認(rèn)為MHD患者發(fā)生心血管不良事件的關(guān)節(jié)環(huán)節(jié)，也是心血管不良事件病死率的預(yù)測因子，因此從各個(gè)環(huán)節(jié)降低危險(xiǎn)因素對(duì)血管鈣化的影響，有助于延長MHD患者的生存時(shí)間，改善其生存質(zhì)量。