腸道菌群在非酒精性脂肪性肝病發(fā)病機(jī)制中的作用分析

沈良賢 胡思星（通訊作者）

（重慶市長壽區(qū)人民醫(yī)院 重慶 401220）

非酒精性脂肪性肝病是指除外酒精和其他明確的肝損害因素所致的，以彌漫性肝細(xì)胞大泡性脂肪變?yōu)橹饕卣鞯呐R床病理性綜合征，肥胖、2型糖尿病以及高脂血癥等是單獨(dú)或共同成為NAFLD最常見的易感因素[1]。近年來，其發(fā)病率隨著社會的發(fā)展和生活方式的改變急劇攀升，并呈低齡化趨勢。研究發(fā)現(xiàn)，在普通人群中其發(fā)病率大約為10%～24%，而在肥胖患者中可達(dá)70%。大約30%～40%單純非酒精性脂肪肝患者會進(jìn)展成非酒精性脂肪性肝炎（Nonalcoholic steatohepatitis，NASH)，而10%～29%的NASH患者在10年內(nèi)將會進(jìn)展為肝硬化，4%～27%由NASH導(dǎo)致的肝硬化患者會進(jìn)展為肝癌。目前NAFLD已成為我國最常見的慢性肝病之一[1-2]，因此對NAFLD的防治工作刻不容緩。鑒于腸道菌群與NAFLD發(fā)病的密切關(guān)系，為了具體了解腸道菌群在NAFLD發(fā)病機(jī)制中的作用，本文通過資料分析及文獻(xiàn)查閱的方式對其探討如下。

1.腸道菌群

1.1 腸道菌群與人體免疫系統(tǒng)

腸道菌群與人體的免疫系統(tǒng)有著密切的聯(lián)系，在人體腸道內(nèi)有大量的腸道細(xì)菌，正常的菌群會對人體的身體功能起到調(diào)節(jié)作用，而腸道菌群一旦失衡也很容易造成人體免疫系統(tǒng)的問題。有研究顯示，NAFLD患者的肝臟炎癥及慢性損傷通常會受到自身免疫系統(tǒng)中的Toll樣受體（TLRs）調(diào)節(jié)，TLRs是參與人體非特異性免疫的重要蛋白質(zhì)分子之一，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)腸道菌群紊亂會增加肝臟暴露在腸源性細(xì)菌產(chǎn)物內(nèi)毒素和非甲基化CpG DNA中的可能性，進(jìn)而刺激人體的TLRs相關(guān)信號通路，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)及纖維化。

1.2 腸道菌群與肥胖

腸道菌群在調(diào)節(jié)機(jī)體能量平衡、促進(jìn)肥胖及以肥胖為基礎(chǔ)的代謝性疾病如NAFLD中發(fā)揮重要作用。B? ckhedF及同事進(jìn)行一項(xiàng)開創(chuàng)性的研究發(fā)現(xiàn)，腸道無菌的小鼠即使在高脂飲食下也不會形成肥胖和過度肝臟脂肪堆積。然而向無菌小鼠腸道接種正常小鼠的菌群15天后，這些接種了正常小鼠菌群的無菌小鼠在飲食量并未增加的情況下的體脂增加了60%，而肝臟的甘油三酯的含量增加了兩倍以上。這一結(jié)果，十分明確的顯示了腸道菌群在肥胖和NAFLD形成過程中起關(guān)鍵性作用。

1.3 腸道菌群與2型糖尿病

腸道菌群對于2型糖尿病的影響主要體現(xiàn)在其胰島素抵抗作用上，腸道菌群紊亂會影響人體的胰島素敏感性，誘導(dǎo)相關(guān)炎癥和胰島素抵抗。有學(xué)者在為小鼠移植了胃腸道菌群后，小鼠的體質(zhì)量、空腹血糖以及胰島素水平等都發(fā)生了改變，血漿中三酰甘油水平大幅增加。Rabot S等研究發(fā)現(xiàn)，與具有正常腸道菌群的小鼠相比，腸道無菌的小鼠可以抵抗由高脂飲食引起的肝臟脂肪變和血脂異常，并且胰島素敏感性增強(qiáng)，隨之糖耐量得到改善。

2.腸道菌群與NAFLD

近年來，大量研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群在NAFLD的發(fā)病中起著重要作用。在高脂飲食所誘導(dǎo)的NAFLD大鼠模型中，其腸道菌群構(gòu)成與正常大鼠相比表現(xiàn)出了明顯改變。NAFLD大鼠腸道菌群中Firmicutes門細(xì)菌相對豐度升高，Bacteroidetes門細(xì)菌相對豐度降低，Bacteroidetes門細(xì)菌與Firmicutes門細(xì)菌比值降低。在人體方面，Wong等人進(jìn)行的一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)NASH患者腸道菌群與正常人相比，F(xiàn)irmicutes門細(xì)菌的相對豐度下降，而Bacteroidetes門細(xì)菌相對豐度無顯著差異。最近的一項(xiàng)臨床研究重點(diǎn)關(guān)注了腸道菌群與NAFLD中損傷比較嚴(yán)重的NASH和肝纖維化的關(guān)系。該研究采用16SrRNA測序技術(shù)與宏基因組分析相結(jié)合的方法，對基因組成和基因的功能進(jìn)行了預(yù)測。經(jīng)分析發(fā)現(xiàn)，NAFLD病情的嚴(yán)重程度與腸道菌群失調(diào)以及由此引起的代謝功能改變相關(guān)，并且Bacteroides屬細(xì)菌與NASH相關(guān)，Ruminococcus屬細(xì)菌與肝臟纖維化相關(guān)。這一系列研究，充分顯示了腸道菌群與NAFLD的發(fā)病密切相關(guān)。

3.討論

腸道菌群是指人體腸道內(nèi)寄居的大量微生物，正常菌群與人體是一個(gè)互相合作，相互依賴的關(guān)系。一旦菌群失調(diào)，這種平衡關(guān)系被破壞，將會引起疾病。腸道菌群的厭氧菌大量滋生除了會使人體出現(xiàn)營養(yǎng)不良、腹瀉、小腸動力障礙外，還能使內(nèi)環(huán)境紊亂，進(jìn)而誘發(fā)慢性肝臟疾病，增加了NAFLD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。通過查閱大量文獻(xiàn)資料的方式對腸道菌群與NAFLD的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，腸道菌群可以通過改變TLR4特異性識別脂多糖，從而激活患者體內(nèi)的炎性相關(guān)因子，進(jìn)而引起患者出現(xiàn)慢性肝臟炎癥，最終導(dǎo)致NAFLD的發(fā)生。綜上所述，腸道桿菌失衡在NAFLD的發(fā)生、發(fā)展過程中起了重要的作用，雖然目前其相關(guān)作用機(jī)制尚未完全闡明，但隨著對腸道菌群的深入研究，未來將會為NAFLD的防治提供新的靶點(diǎn)和思路。