S100P在腫瘤中的表達及其意義

李曉燕 張啟芳

（廣西壯族自治區(qū)南溪山醫(yī)院消化內科 廣西 桂林 541002）

1.S100P蛋白概述

1965年，S100P蛋白首次被發(fā)現(xiàn)于牛腦組織中，是一組小分子量蛋白，可以100%溶解于中性飽和硫酸銨溶液中[1]。到目前為止，S100蛋白家族包括不低于20個成員，在氨基酸序列上有25%～65%的同源性，性質也較為相似：分子量較小，且具有獨特的EF雙螺旋手型結構，主要是利用鈣離子調節(jié)與靶蛋白之間相互作用來發(fā)揮其生物學功能的。在細胞增殖、細胞分化、細胞骨架構成、免疫反應及細胞外基質分泌活動中S100P蛋白均有積極的參與作用。當前研究結果顯示，多個S100蛋白成員在多種腫瘤中均可見異常表達現(xiàn)象，并和腫瘤侵潤、轉移有直接關系[1-2]。S100P蛋白屬于S100P家族的一個新成員，可經胎盤（placenta）中被分離，所以將其命名為“S100P”[3]，和多種惡性腫瘤（如結腸癌）的發(fā)生、發(fā)展有相關性。

2.S100P蛋白的結構和生物學特征

S100P蛋白由95個氨基酸殘基組成，分子量為10.4KDa，其基因定位于4P16。S100P基因有2個外顯子、1個內顯子，全長共510個核苷酸，其編碼框即橫跨2個外顯子的大部分S100P多肽鏈，且可見4個螺旋，其中包括S100蛋白特征的可彎曲的鉸鏈區(qū)連接的2個EF手螺旋。S100P可呈同源二聚體存活，同時也有S100P/S100Z，S100P/S100A1異源二聚體存在[4-5]。S100P蛋白廣泛分布于心、腦、肝臟、肺、骨髓、外周血白細胞等正常組織內，且還有一小部分表達于細胞膜、細胞漿及細胞核[6]。

S100P蛋白有S100蛋白典型的2個EF手型結構：N端包括14個氨基酸，呈環(huán)形狀態(tài)，與Ca2+親和性較差；C端包括12個氨基酸，與Ca2+親和性較高。S100P能夠和二價金屬離子結合，而Ca2+/Mg2+對其空間結構的影響最大。和Ca2+/Mg2+結合后，S100P蛋白結構可出現(xiàn)明顯改變，疏水區(qū)域被打開，并對S100P蛋白和細胞膜之間的結合構成刺激，繼而和相應的靶蛋白相互作用，實現(xiàn)其生物學效應。近幾年，人們對S100P蛋白的生物功能研究不多，有資料顯示，S100P蛋白在Ca2+調節(jié)下，可能作用于正常細胞的分化成熟過程，發(fā)揮其細胞保護作用，減輕細胞損害[7]。

3.S100P蛋白與腫瘤

研究發(fā)現(xiàn)，S100P蛋白于多種惡性腫瘤組織中的表達均可見異常升高現(xiàn)象。

FUENTES等[8]證實結直腸癌S100P基因水平、蛋白表達水平均明顯高于正常組織，且外源性S100P主要對結腸癌細胞株SW480起作用，能夠刺激細胞的生長及遷移，這表示在惡性腫瘤出現(xiàn)及進展中S100P均有參與作用。

臨床研究發(fā)現(xiàn)，胰腺癌組織S100P基因水平高于胰腺組織、健康組織，胰腺癌患者接受免疫組化檢查，結果可見僅胰腺癌細胞著色，這就表示S100P的高表達在早期胰腺癌診斷中有重要作用。我國上海第二軍醫(yī)大長海醫(yī)院消化內科劉苗、李兆申等研究中指出胰腺癌S100P表達水平高與癌旁正常組織表達水平。

再著，S100P蛋白的高表達在肺癌中的臨床價值也較為顯著。BARTLING等發(fā)現(xiàn)S100P蛋白與非小細胞肺癌（NSCLC）轉移之間有密切關系。NSCLC轉移患者中，S100P和S100A2表達升高顯著，且S100P的表達水平與患者存活率呈負相關。

另外，我國首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院普外科趙曉牧等在對胃癌組織中S100P蛋白表達臨床意義及機制探討中指出：免疫組化染色結果顯示S100P陽性率高達52.9%，S100P陽性組5年生存率明顯高于陰性組，但其表達水平和患者腫瘤分期、淋巴結轉移、分化程度之間無明顯相關性。

另外，S100P在膀胱移行細胞癌中也成異常升高狀態(tài)，膀胱移行細胞癌患者中，S100P蛋白的表達明顯要比正常膀胱組織高，在中分化膀胱腫瘤組織中，S100P蛋白表達明顯要比高分化膀胱腫瘤組織中S100P蛋白表達水平高，在浸潤性膀胱腫瘤中，S100P蛋白表達明顯比淺表性膀胱腫瘤中S100P蛋白表達水平高，考慮S100P在膀胱移行細胞癌的發(fā)生及惡化中起重要作用。

4.S100P蛋白促腫瘤的分子機制

關于S100P蛋白與多種腫瘤之間的關系，國內外學者均進行了大量相關研究，且也均取得良好成果。當前，盡管S100P蛋白促腫瘤的確切作用機制未明確，但證實了鈣周期結合蛋白、埃茲蛋白、晚期糖基化終末產物等和其相互作用的靶蛋白。

4.1 與鈣周期結合蛋白（CacyBP/SIP）的相互作用

鈣周期素結合蛋白（CacyBP）是目前為止發(fā)現(xiàn)的最新的S100P蛋白重要靶分子。MATSUZAWA等于2001年采用酵母雙雜交方法進行研究，結果發(fā)現(xiàn)了能夠和人Siah-1蛋白結合的分子SIP，通過序列分析，結果證明，SIP即為人的CacyBP，所以現(xiàn)在通常將這兩個蛋白合稱為CacyBP/SIP[9]。

NOWOTNY等證實除S100A6，S100P也能和CacyBP/SIP結合發(fā)揮作用。CacyBP/SIP作為一種泛素連接酶的復合成分，在β-catenin（β-連環(huán)蛋白）降解中有重要的參與作用。β-catenin是信號通路的關鍵分子，一般不存在于正常成熟細胞中，但當Wnt通路受阻，腫瘤細胞中β-catenin降解功能出現(xiàn)異?，F(xiàn)象時，β-catenin含量可大量增加，從而激活Wnt通路，導致大量基因異常轉錄，誘發(fā)細胞發(fā)生癌變。

4.2 與埃茲蛋白（ezrin）之間的相互作用

ezrin蛋白屬于胞內蛋白（ERM）家族的一名成員，屬于橋接蛋白，主要作用是將細胞膜蛋白、肌動蛋白、細胞骨架進行連接，ezrin蛋白對細胞間、細胞基質間的黏附作用進行調節(jié)，從而降低細胞間黏附性，增加侵襲性。

KOLTZSCHER等利用質粒重組方法于體外觀察S100P與ezrin蛋白N端結構城結合后，能夠激活靜止期ezrin蛋白與肌動蛋白、其它跨膜蛋白進行結構，由此可見，S100P是ezrin蛋白的活化劑。S100P可能通過ezrin作用調節(jié)腫瘤細胞黏附功能，從而參與在腫瘤的浸潤生長及轉移。

4.3 與晚期糖基化終末產物（RAGE）的作用

RAGE是細胞表面免疫球蛋白超家族成員，多種配體均可促進其活化，在炎癥、糖尿病、Alzheimer病、腫瘤等病變中均有參與作用。在RAGE介導激活下游相關信號傳導通路的作用下，可促進受核轉錄因子（NF-κB）調控的腫瘤基因變化，誘導細胞惡變，并促進癌變細胞轉移。

FUENTES等[8]人與2007年發(fā)現(xiàn)S100P在結腸癌SW480細胞生長及遷移中有積極作用，免疫共沉淀結果也證實S100P、RAGE的共沉淀，高度提示S100P的受體為RAGE。另外，外源的S100P對細胞外調節(jié)激酶1/2（ERK1/2）的磷酸化、NF-κB活化有刺激作用，這就說明S100P是在RAGE介導下，對下游ERK1/2信號傳導通路進行激活的，從而可促進NF-κB活化，導致腫瘤細胞浸潤、轉移。

4.4 與S100P結合蛋白（S100PBPR）的相互作用

DOWEN等[10]于2005年發(fā)現(xiàn)S100P的新靶蛋白S100PBPR。S100P和S100PBPR主要在細胞核內結合，且對Ca2+和Mg2+的發(fā)揮有重要的依賴性。S100P和S100PBPR表達一致性較高，在PADC和PanIN中表達均明顯增加，且其表達水平PanIN損傷程度之間呈正比關系，在結腸癌發(fā)生、惡化中有共同參與作用，但目前對兩者結合后的作用機制還尚不明確，需要繼續(xù)進行深入研究。

5.小結

S100P蛋白這種鈣結合蛋白在細胞信號轉導中的參與作用明顯，在細胞異常增生、細胞惡變、腫瘤細胞的運動性增強、浸潤力增強等腫瘤病變中均有參與。且上述內容也闡述了S100P蛋白在多種腫瘤發(fā)生、發(fā)展中表達明顯增加，這對腫瘤生長、轉移均有積極作用。本文說明在今后研究中重點研究S100P參與的信號轉導通路，深入闡明S100P促進腫瘤發(fā)生、發(fā)展作用的具體機制，為結直腸癌等腫瘤的臨床診斷及預后提供一個新的依據(jù)。結合腫瘤標志物及病理免疫組化相結合做出好的判斷。