腎素-血管緊張素系統(tǒng)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的研究進(jìn)展

卞 鑫綜述， 劉 宇審校

近年來，中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)病率逐年上升，數(shù)據(jù)顯示，我國每年新發(fā)卒中150～200萬例，其中缺血性腦卒中占80%以上；過去20 y，抑郁的發(fā)病人群增加近50%，目前全球患病人數(shù)近3億[1]；保守預(yù)計(jì)2050年全球阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD)的發(fā)病率將上升3倍，這些疾病均嚴(yán)重威脅人類健康及生命安全。目前，對于神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療方法有限，效果欠佳，因此尋找新的治療突破點(diǎn)尤為迫切。

腎素-血管緊張素系統(tǒng)(rennin-angiotensin system，RAS)是重要的血壓和水電解質(zhì)平衡調(diào)節(jié)系統(tǒng)。近年來研究發(fā)現(xiàn)高血壓是AD發(fā)生發(fā)展的重要危險(xiǎn)因素，控制血壓可明顯改善認(rèn)知功能障礙[2]，ACEI或ARB藥物可通過調(diào)節(jié)血壓或透過血腦屏障直接作用提高認(rèn)知能力，由此RAS在神經(jīng)系統(tǒng)中的調(diào)節(jié)作用逐漸被重視。大量基礎(chǔ)研究證實(shí)RAS在高血壓、認(rèn)知功能及神經(jīng)系統(tǒng)疾病中扮演關(guān)鍵角色。本文通過綜述RAS在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的重要作用及作用機(jī)制，為進(jìn)一步深入探討RAS在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的生理病理過程中的功能及調(diào)節(jié)作用提供依據(jù)。

1 腦組織中的RAS分布

腎素、血管緊張素原、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(angioten-sin converting enzyme,ACE)、血管緊張素Ⅰ(angiotensin,AngⅠ)、AngⅡ、Ang Ⅲ等及其相關(guān)受體共同組成RAS，并構(gòu)成了兩條關(guān)鍵調(diào)節(jié)軸：經(jīng)典軸ACE-AngⅡ-AT1受體(AT1R)和非經(jīng)典軸ACE2-Ang-(1-7)-Mas受體(MasR)，二者在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生發(fā)展中相互調(diào)節(jié)，相互平衡，其中ACE2-Ang-(1-7)-MasR的活化可顯著抑制疾病的發(fā)展進(jìn)程[3]，在此，我們著重介紹該調(diào)節(jié)軸的主要成分在腦組織中的分布。ACE2廣泛分布于小鼠大腦組織(主要聚集于神經(jīng)元)，大鼠的海馬區(qū)[4]、大腦皮質(zhì)中，在缺血性腦卒中時(shí)，其在大腦皮質(zhì)的表達(dá)量明顯升高。Alenina等[5]采用轉(zhuǎn)基因小鼠模型發(fā)現(xiàn)過表達(dá)或敲除ACE2均可顯著影響動物應(yīng)激反應(yīng)及大腦損傷程度，且ACE2的調(diào)控作用呈現(xiàn)多途徑、多靶點(diǎn)，其作用機(jī)制不單單是激活下游的Ang-(1-7)。Ang-(1-7)是一種血管緊張素家族的終末活性產(chǎn)物，與Ang-Ⅱ相互拮抗，主要分布于小腦皮質(zhì)[6]、海馬、下丘腦、延髓及杏仁核[7]，具有擴(kuò)張血管、調(diào)節(jié)血壓等作用。MasR是可以與Ang-(1-7)特異性結(jié)合的G蛋白耦合受體，廣泛分布于海馬、杏仁核、皮質(zhì)和舌下神經(jīng)核等大腦區(qū)域。有研究顯示，MasR可表達(dá)于神經(jīng)元及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)的細(xì)胞核和線粒體[7]。由此可見，RAS在腦組織已成為獨(dú)立的調(diào)節(jié)系統(tǒng)，其與腎臟及其他系統(tǒng)的RAS是否存在關(guān)聯(lián)尚需進(jìn)一步探討。

2 RAS在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)病過程中的作用及臨床意義

2.1 缺血性腦卒中 缺血性腦卒中是神經(jīng)系統(tǒng)常見疾病之一，具有較高的致死率和致殘率。有研究顯示ACEI與ARB類藥物均可顯著降低缺血性腦卒中發(fā)生概率。最近臺灣一項(xiàng)研究納入了5445例高血壓合并糖尿病患者，結(jié)果顯示與ACEI組相比，ARB藥物組發(fā)生缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)降低了26%[8]。根據(jù)研究結(jié)果我們推測缺血性腦卒中可能多由AT2受體介導(dǎo)，故ARB類保護(hù)作用更加顯著。

同時(shí)，大量基礎(chǔ)研究結(jié)果表明RAS與缺血性腦卒中密切相關(guān)[9,10]。大鼠大腦缺血部位可引起Ang-(1-7)表達(dá)量明顯上調(diào)，并伴隨ACE2及Mas表達(dá)的增加，Ang-(1-7)參與了卡托普利對局部腦缺血的神經(jīng)保護(hù)作用[11]，提示Ang-(1-7)/MasR參與了缺血性腦卒中的病理過程。Arroja M等通過體內(nèi)瞬時(shí)大腦中動脈閉塞模型的建立，發(fā)現(xiàn)外源性給與Ang-(1-7)可通過降低NOx1表達(dá)水平、抑制氧化應(yīng)激，并上調(diào)AT2R、MasR表達(dá)量，增加再灌注后的動脈血流量[12]?？诜嗀ng-(1-7)可在不影響血壓和腦流量的前提下減輕腦損傷，改善大腦中動脈狹窄所致的神經(jīng)功能障礙[13]。Ang-(1-7)對缺血性腦卒中的保護(hù)作用可能與其可促進(jìn)血管新生相關(guān)。研究表明外源性輸注Ang-(1-7)4 w可通過激活Mas/eNOS通路誘導(dǎo)血管新生，改善腦動脈閉塞。綜上所述，Ang-(1-7)作為RAS中極其重要的血管緊張素肽段，可能在缺血性腦卒中發(fā)揮中樞調(diào)節(jié)作用。

ACE2催化Ang Ⅱ生成Ang-(1-7)，急性缺血性腦卒中患者血清中ACE2水平顯著下降[14]，轉(zhuǎn)基因小鼠過表達(dá)ACE2可明顯降低神經(jīng)功能損傷積分、縮小腦動脈缺血范圍。有研究揭示ACE2的保護(hù)作用可能是通過改變Ang-(1-7)/Ang Ⅱ比例進(jìn)而調(diào)控NADPH/eNOS通路實(shí)現(xiàn)的，而不僅局限于對血壓的調(diào)控作用。 由此可見，ACE2-Ang-(1-7)-MasR軸的激活可明顯改善缺血性腦卒中，可能發(fā)展為潛在的治療新靶點(diǎn)。同時(shí)，ACE/Ang Ⅱ/AT1R軸的過度活化可通過收縮血管、促進(jìn)炎癥反應(yīng)、促進(jìn)纖維化等引起腦實(shí)質(zhì)細(xì)胞的氧化應(yīng)激反應(yīng)，造成缺血性腦卒中[15]。

2.2 認(rèn)知功能障礙、AD 急性腦卒中導(dǎo)致的后遺癥包括感覺運(yùn)動功能異常和認(rèn)知功能障礙，研究顯示卒中后3 m約有30%的患者發(fā)生嚴(yán)重癡呆，50%～75%的患者出現(xiàn)不同程度的認(rèn)知功能障礙。在腦缺血、AD動物模型中，ARB可顯著改善腦血管流量，降低對血腦屏障、神經(jīng)細(xì)胞的損傷，改善認(rèn)知能力[16]，明確了RAS參與大腦認(rèn)知功能的可能性。ACE2的缺失可導(dǎo)致認(rèn)知功能下降，其作用機(jī)制可能與誘發(fā)氧化應(yīng)激，導(dǎo)致腦源性神經(jīng)因子下調(diào)相關(guān)[17]。Ang-(1-7)可提高NO表達(dá)，減少神經(jīng)元丟失，抑制海馬區(qū)星型膠質(zhì)細(xì)胞的增生，改善由大腦灌注不足引起的認(rèn)知功能障礙。

海馬區(qū)是中樞系統(tǒng)參與認(rèn)知記憶的重要核團(tuán)，海馬神經(jīng)元的N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDAR)與配體結(jié)合后導(dǎo)致Ca2+內(nèi)流，引發(fā)下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和生物學(xué)效應(yīng)，參與認(rèn)知過程，且海馬、下丘腦等多部位存在Ang Ⅱ及受體與NMDAR的共存。既往研究已證實(shí)RAS參與了缺血性腦卒中后的認(rèn)知功能障礙，調(diào)節(jié)過程是否存在RAS與NMDAR的相互作用？這將是一個(gè)新的研究命題。

AD是一種與年齡相關(guān)的神經(jīng)退行性綜合征，主要表現(xiàn)為漸進(jìn)性的記憶減退和認(rèn)知功能障礙，其發(fā)病機(jī)制主要為細(xì)胞外由β類淀粉樣蛋白(amyloid-β，Aβ)構(gòu)成的淀粉樣蛋白斑塊及細(xì)胞內(nèi)因tou蛋白過度磷酸化形成的神經(jīng)原纖維纏結(jié)[18]。研究顯示，ACE-AngⅡ-AT1R軸介導(dǎo)了AD的病理過程[19]。AD中ACE表達(dá)與活性明顯上調(diào)，而ACE2酶活性在額中葉皮質(zhì)可下調(diào)50%以上[20]，可見ACE與ACE2呈明顯負(fù)相關(guān)。AngⅡ可通過誘導(dǎo)tau蛋白磷酸化、促進(jìn)Aβ生成，加速AD進(jìn)程。尸檢AD患者，Kehoe PG等發(fā)現(xiàn)額中葉皮質(zhì)Ang Ⅱ、Ang Ⅲ含量明顯升高，與Ang Ⅱ相比，Ang Ⅲ與tau蛋白和Aβ的結(jié)合更加緊密[21]。Ang-(1-7)與Ang Ⅱ相互拮抗，在小鼠AD模型中，大腦皮質(zhì)和海馬區(qū)Ang-(1-7)表達(dá)水平明顯降低，且臨床納入AD患者，發(fā)現(xiàn)其血清Ang-(-7)濃度顯著下降，提示血清Ang-(1-7)水平很可能發(fā)展為診斷AD的潛在血清學(xué)標(biāo)志物[22]。同時(shí)，大量Meta分析探究了RAS阻滯劑對由年齡及AD引起的認(rèn)知障礙的改善作用，結(jié)果顯示ARB、ACEI 均可延緩AD進(jìn)程，與ACEI相比，ARB類藥物對由年齡因素導(dǎo)致的認(rèn)知能力下降改善作用更顯著[23]。但目前，無臨床證據(jù)支持ARB、ACEI是通過抑制RAS軸改善認(rèn)知功能障礙，尚需進(jìn)一步深入探討，但動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)至少是發(fā)揮了部分作用。

2.3 焦慮與抑郁 大腦通過神經(jīng)遞質(zhì)的釋放適應(yīng)來自生理及社會的變化，壓力可作為應(yīng)激源引起人體的焦慮與抑郁。焦慮表現(xiàn)形式多樣，可表現(xiàn)為緊張、恐慌、抑郁及創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙。一部分認(rèn)知功能失調(diào)可因壓力的暴露更加嚴(yán)重，重大不可控壓力可增加前額皮質(zhì)兒茶酚胺的釋放，減少神經(jīng)元放電，影響認(rèn)知功能。

研究證明ACE/Ang Ⅱ/AT1R關(guān)鍵軸的過度活化介導(dǎo)了壓力相關(guān)性焦慮綜合征。Ang Ⅱ及其受體AT1、AT2廣泛分布于壓力反應(yīng)區(qū)域，包括下丘腦-垂體-腎上腺軸。壓力可導(dǎo)致Ang Ⅱ表達(dá)上調(diào)，進(jìn)而導(dǎo)致相關(guān)受體的變化，研究證實(shí)激活A(yù)T1受體可加速疾病發(fā)展進(jìn)程，而AT2受體發(fā)揮保護(hù)作用[24]。Walther等1998年首次證實(shí)ACE2-Ang-(1-7)-MasR軸參與了焦慮的疾病過程，ACE2的上調(diào)可通過激活Mas受體明顯改善焦慮樣行為[4]，Mas受體的下降可增加小鼠焦慮性行為，影響空間學(xué)習(xí)能力。Ang-(1-7)在成年大鼠中可發(fā)揮抗焦慮作用，杏仁核是大腦介導(dǎo)焦慮的區(qū)域，其作用機(jī)制可能與抑制杏仁核區(qū)的氧化應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)。外源性過表達(dá)Ang-(1-7)可通過激活Mas受體改善焦慮性反應(yīng)[25,26]。以上實(shí)驗(yàn)均證實(shí)機(jī)體可通過ACE2-Ang-(1-7)-MasR通路緩解刺激造成的焦慮情緒，可作為抗焦慮藥物的研發(fā)靶點(diǎn)。

2.4 其他神經(jīng)退化性疾病 多發(fā)性硬化(Multiple sclerosis，MS)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)一種慢性炎癥性脫髓鞘疾病。研究顯示MS患者腦脊髓液中Ang Ⅱ表達(dá)水平明顯下降，同時(shí)伴隨ACE2表達(dá)量明顯下調(diào)[27]。Lund BT等體內(nèi)建立小鼠MS模型，發(fā)現(xiàn)Ang-(1-7)治療可激活Mas受體，劑量依賴性減輕MS臨床癥狀，明顯延緩發(fā)展進(jìn)程，其作用機(jī)制可能與調(diào)節(jié)免疫表型、減少脫髓鞘及脊髓軸突的喪失、抑制脊髓的氧化應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)[28]。帕金森(Parkinson’s disease，PD)患者Ang-(1-7)、Ang Ⅰ及Ang Ⅱ血清濃度明顯下調(diào)，而ACE、ACE2水平無明顯差異[29]，可能原因是血管緊張素濃度的下降與ACE、ACE2在血循環(huán)及大腦中的低活性相關(guān)。同時(shí)有研究佐證細(xì)胞內(nèi)Ang-(1-7)/Mas受體軸可通過調(diào)節(jié)線粒體及細(xì)胞核內(nèi)的超氧化物酶水平改善PD的神經(jīng)退化。

由此可見，RAS在神經(jīng)退化性疾病中發(fā)揮重要作用，Ang Ⅱ受體AT1可通過激活NADPH氧化酶在神經(jīng)細(xì)胞中產(chǎn)生氧化應(yīng)激導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞死亡介導(dǎo)神經(jīng)退化性疾病。有研究將RAS-NF-κB-TLR4信號通路作為神經(jīng)炎性、退化性疾病的治療新靶點(diǎn)[30]。但截至目前，尚無大型臨床實(shí)驗(yàn)正面揭示RAS類藥物對中樞系統(tǒng)的神經(jīng)保護(hù)作用，這將是我們探索的方向。

3 問題及展望

RAS是一個(gè)古老的自我平衡系統(tǒng)，這個(gè)進(jìn)化系統(tǒng)的復(fù)雜性，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了我們熟知的其對血壓及水電解質(zhì)的調(diào)節(jié)作用。最新研究顯示RAS對腦組織作用廣泛，包括神經(jīng)保護(hù)、改善認(rèn)知功能、情緒調(diào)節(jié)、血管生成和大腦血管舒張等，其中RAS涉及了多條生理病理調(diào)控通路。大量實(shí)驗(yàn)證實(shí)ACE2的活化，可刺激Ang-(1-7)及其受體Mas的產(chǎn)生，對神經(jīng)系統(tǒng)及血管具有明確的保護(hù)作用。因此，我們大膽推測RAS可能是治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的一個(gè)新方向，而中間產(chǎn)物Ang-(1-7)可能是發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用的潛在干預(yù)靶點(diǎn)。另一方面，與其他降壓藥相比，RAS抑制劑在神經(jīng)保護(hù)及改善認(rèn)知功能方面更具優(yōu)勢，有些藥物可不依賴對血壓的調(diào)控作用而直接透過血腦屏障改善認(rèn)知能力。但截至目前為止，還缺乏大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持應(yīng)用ACEI或ARB藥物可有效治療認(rèn)知能力下降或癡呆，但這將是一個(gè)研究新方向及治療新思路。