髓過氧化物酶在高血壓發(fā)病機(jī)制中作用的研究進(jìn)展

唐樺 諸國華 孫希鵬 趙歡 丁存濤 華琦

100053 首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院心臟內(nèi)科

高血壓是一種以動脈血壓升高為特征的慢性疾病，是心腦血管疾病、慢性腎臟病的主要危險因素，在全球范圍內(nèi)都有著很高發(fā)病率和死亡率，在我國高血壓發(fā)病高達(dá)29.3%[1]。越來越多的研究顯示，高血壓與免疫及炎癥反應(yīng)相關(guān)[2]。近來諸多研究顯示髓過氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)與多種炎癥性疾病相關(guān)，包括動脈粥樣硬化、心血管疾病、腎臟病、代謝綜合征等[3]，其發(fā)病機(jī)制多與氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、血管內(nèi)皮損害相關(guān)， MPO在高血壓發(fā)病機(jī)制中的作用也受到越來越多的關(guān)注。Kisic等[4]在研究年齡相關(guān)的白內(nèi)障疾病時發(fā)現(xiàn)，高血壓患者體內(nèi)MPO活性較非高血壓患者顯著升高。本文就MPO在高血壓發(fā)病機(jī)制中作用的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 MPO的生物學(xué)作用

MPO是血紅素過氧化物酶超家族成員，由兩條重鏈和兩條輕鏈組成，分子量為140 000[5]。MPO基因由12個外顯子和11個內(nèi)含子組成，位于染色體17q22，主要由中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞表達(dá)，其mRNA在早期髓細(xì)胞中表達(dá)，其中早幼粒細(xì)胞的表達(dá)水平最高，其次是原始粒細(xì)胞、幼稚和原始單核細(xì)胞。MPO在早幼粒細(xì)胞階段合成，然后加工和包裝進(jìn)入嗜天青顆粒，經(jīng)胞吐方式釋放。MPO除了含鐵血紅素凹窩中的兩個保守的酯鍵，還有連接2-乙烯基和409甲硫氨酸之間的二硫鍵，這予以MPO特殊的光譜學(xué)性質(zhì)以及較大的氧化電勢，以致MPO是其家族中唯一能氧化CI-為CI+的成員，MPO能在生理條件的PH值下生成HOCl[6]，并產(chǎn)生大量具有細(xì)胞毒性的活性氧，發(fā)揮氧化作用，可參與高血壓的發(fā)生發(fā)展。故而進(jìn)一步探究MPO與高血壓之間關(guān)系，有益于評估高血壓靶器官損害以及為進(jìn)一步治療提供新的思路。

2 MPO在高血壓發(fā)病過程中的作用機(jī)制

許多研究顯示MPO是心血管疾病的高危因素，MPO參與內(nèi)皮損傷、粥樣硬化斑塊的形成、血管痙攣以及心肌梗死后心室重構(gòu)等，可能存在的機(jī)制如下：

2.1 MPO降低NO的生物利用度

血管內(nèi)NO是由內(nèi)皮細(xì)胞的一氧化氮合酶(nitric oxide synthases，NOS)產(chǎn)生，NO能激活鳥苷酸環(huán)化酶，使三磷酸鳥苷(guanosine-5’-triphosphate，GTP)生成環(huán)磷酸鳥苷(cyclic guanosine monophosphate，cGMP)，引起鄰近血管平滑肌細(xì)胞舒張，起到有擴(kuò)血管作用。NO在管理血管緊張性起到重要的作用，有強(qiáng)有力的血管舒張功能。血管壁MPO的主要由局部中性粒細(xì)胞或巨噬細(xì)胞釋放，MPO可通過多種機(jī)制降低內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的NO的生物利用度，降低NO的舒血管作用。MPO可穿過血管內(nèi)皮，在內(nèi)皮下間隙蓄積，催化消耗NO。同時，MPO催化產(chǎn)生的次氯酸能與內(nèi)皮NOS精氨酸亞基的N原子反應(yīng)，產(chǎn)生含Cl的精氨酸物質(zhì)，抑制其他NOS亞基，動物試驗中表現(xiàn)為小鼠動脈環(huán)內(nèi)皮依賴的舒張功能受損[7]。此外，有證據(jù)顯示次氯酸有效誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞NOS解耦聯(lián)，降低NO的生成[8]。最近Etwebi等[9]提出，MPO可以通過上調(diào)蛋白磷酸酶2A的表達(dá)降低內(nèi)皮細(xì)胞NOS的磷酸化，減少NO的生成。

2.2 MPO參與血管內(nèi)皮損傷

MPO及其氧化產(chǎn)物參與血管內(nèi)皮損害。Tanja等[10]研究顯示，MPO在血管功能受損、電導(dǎo)率方面有深刻的影響，而先天性低MPO活性對白細(xì)胞導(dǎo)致的血管功能退化有保護(hù)作用。MPO氧化產(chǎn)物HOCl可導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞凋亡、基質(zhì)溶解、血管內(nèi)皮受損。實驗顯示人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞在暴露于MPO時，可導(dǎo)致細(xì)胞膜完整性破壞以及形態(tài)學(xué)改變，加入疊氮化鈉或者M(jìn)PO抑制劑可減輕內(nèi)皮細(xì)胞損害，加入?；撬峥蓽p少人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞形態(tài)學(xué)改變[11]。同時，HOCl還可以抑制金屬蛋白酶組織抑制因子1(metallopeptidase inhibitor 1，TIMP-1)的活性，激活動脈壁基質(zhì)裂解蛋白，降解其基質(zhì)蛋白聚糖，引起內(nèi)皮功能障礙。此外，MPO參與脂質(zhì)氧化，參與氧化低密度脂蛋白(oxidized low-density lipoprotein，ox-LDL)的形成，而ox-LDL能誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞活化、功能障礙，可促進(jìn)炎癥細(xì)胞和血小板在受損區(qū)聚集、粘附，加重血管內(nèi)皮損害。也有研究報道，MPO衍生的氯化脂質(zhì)可導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙[12]。近期研究發(fā)現(xiàn)MPO參與血管內(nèi)皮損傷的新機(jī)制，與MPO的經(jīng)典催化功能無關(guān)。對小鼠提睪肌血管進(jìn)行阿爾新藍(lán)8GX染色，發(fā)現(xiàn)MPO依賴其陽離子電荷降低內(nèi)皮糖萼厚度，MPO通過與硫酸乙酰肝素側(cè)鏈的離子相互作用，起中性粒細(xì)胞依賴性配體蛋白聚糖1脫落和內(nèi)皮糖萼結(jié)構(gòu)崩潰，從而影響內(nèi)皮功能[13]。動物研究發(fā)現(xiàn)，血管壁表達(dá)的鈣依賴性蛋白酶可能參與MPO介導(dǎo)的血管損害，在內(nèi)皮功能障礙過程中，μ-鈣蛋白酶亞型為MPO的新型下游信號傳導(dǎo)目標(biāo)；而在功能水平，MPO可增加血管黏附分子1，促進(jìn)白細(xì)胞在血管壁的粘附，與野生型小鼠相比，μ-鈣蛋白酶缺乏的小鼠其白細(xì)胞粘附顯著降低[9]。MPO參與血管內(nèi)皮損傷機(jī)制復(fù)雜，有待進(jìn)一步研究。

3 MPO與高血壓靶器官損傷的關(guān)系

3.1 心血管并發(fā)癥

高血壓是冠狀動脈疾病(coronary artery disease ，CAD)的獨立危險因素，目前有諸多研究顯示，MPO參與CAD的發(fā)生、發(fā)展。 MPO參與血管內(nèi)皮損傷、氧化修飾低密度脂蛋白和高密度脂蛋白，促進(jìn)巨噬細(xì)胞吞噬、膽固醇沉積以及泡沫細(xì)胞形成[11]。MPO可通過激活金屬蛋白酶，使纖維帽變薄而導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定，在急性冠脈綜合征的診斷和預(yù)后評估等方面均有意義。近來研究顯示，對于急性心肌梗死的患者，其犯罪血管內(nèi)MPO的濃度與微血管阻塞、梗死范圍程正相關(guān)[14]。而且，MPO對cTnI陰性的急性胸痛的主要不良心臟事件發(fā)生有顯著的預(yù)示意義[15]，但具體機(jī)制尚不明確。

3.2 腦卒中

腦血管并發(fā)癥是高血壓最常見的并發(fā)癥，腦缺血誘導(dǎo)一系列復(fù)雜的生物分子學(xué)改變，其中炎癥反應(yīng)、活性氧的產(chǎn)生能促進(jìn)卒中發(fā)展。在動物實驗中發(fā)現(xiàn)卒中后MPO活性增加、白細(xì)胞在缺血區(qū)域聚集[16]。MPO是卒中的炎癥標(biāo)志物，MPO與過氧化氫反應(yīng)產(chǎn)生次氯酸、活性氧物質(zhì)，參與細(xì)胞凋亡、蛋白變性。對卒中病人進(jìn)行橫斷面研究顯示，MPO與腦梗死嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[17]。Tay等[18]發(fā)現(xiàn)，急性缺血性卒中患者血清MPO水平升高，且MPO水平與預(yù)后相關(guān)。此外，也有研究顯示MPO是復(fù)發(fā)性卒中的獨立危險因素[19]。在動物實驗中，對亞急性卒中小鼠予以抑制MPO或者M(jìn)PO基因敲除可減少梗死范圍、改善神經(jīng)癥狀、改善其臨床預(yù)后以及存活率[20]。

3.3 腎臟損害

在慢性腎臟病發(fā)生發(fā)展過程中，活性氧物質(zhì)起到重要作用，MPO參與慢性腎臟病的發(fā)生、發(fā)展[21]，近期研究顯示血漿MPO水平隨著慢性腎臟病1階段到5階段逐漸下降，但其活性逐漸升高，而且，無論哪階段，當(dāng)合并CAD時，MPO與3-氯代酪氨酸水平顯著升高。研究發(fā)現(xiàn)，血漿中MPO與3-氯代酪氨酸水平可作為確定慢性腎臟疾病中MPO介導(dǎo)的氧化應(yīng)激負(fù)擔(dān)提供額外價值[22]。也有研究顯示，在慢性腎臟病小鼠模型中發(fā)現(xiàn)MPO可加速其動脈粥樣硬化[23]。但在高血壓腎損害過程中，MPO發(fā)揮的作用有待進(jìn)一步探究。

4 MPO基因多態(tài)性與心血管疾病風(fēng)險

MPO基因多態(tài)性與脂質(zhì)代謝、CAD等疾病密切相關(guān)[24]，其中研究比較多的是MPO-463G/A and -129G/A。在土耳其人群中研究MPO-463G/A and -129G/A基因多態(tài)性與冠心病的潛在關(guān)系，發(fā)現(xiàn)MPO-463GA患者發(fā)生CAD的風(fēng)險顯著增高，并且比較MPO-129A和G等位基因分布，發(fā)現(xiàn)MPO-129A發(fā)生CAD的風(fēng)險顯著升高[25]。在俄羅斯人群中調(diào)查研究顯示MPO基因多態(tài)性與高血壓疾病風(fēng)險相關(guān)，其中463GA基因型可降低HT風(fēng)險，在性別分層中463GA和463AA基因型僅在女性中顯著降低HT的風(fēng)險[26]。因此，進(jìn)一步從基因分子水平了解MPO參與高血壓發(fā)生發(fā)展過程，有利于對高血壓的預(yù)防。

5 小結(jié)

MPO參與高血壓疾病的發(fā)生發(fā)展過程，與高血壓心腦管管、腎臟損害等并發(fā)癥密切相關(guān)，進(jìn)一步探究MPO與血壓水平、血管內(nèi)皮功能等關(guān)系，有助于對高血壓疾病控制、疾病進(jìn)展進(jìn)行評估。在動物實驗中予以自發(fā)性高血壓小鼠褪黑素和碧蘿芷，結(jié)果顯示對微血管結(jié)構(gòu)和功能以及收縮壓有保護(hù)作用，可能與抑制了MPO的活性相關(guān)[27]。在小鼠體內(nèi)研究顯示亞麻木酚素能抑制過氧化物酶活性與氯化物循環(huán)來抑制MPO的活性，這為以MPO為靶點進(jìn)行干預(yù)，減輕HT炎性損傷，為高血壓的治療帶來新的思路。

利益沖突：無