動脈粥樣硬化易損斑塊進展機制與臨床干預(yù)

符亞紅 田進偉

150001 哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院心內(nèi)科，心肌缺血教育部重點實驗室

冠心病的發(fā)病率和死亡率居高不下，其快速進展嚴重威脅人類健康與生命，而動脈粥樣硬化(atherosclerosis， AS)是冠心病的病理基礎(chǔ)，早期AS沒有明顯臨床癥狀，而晚期AS斑塊容易出現(xiàn)跳躍式階段性生長，即從輕度損傷迅速發(fā)展為重度損傷到極高危狀態(tài)，導(dǎo)致急性心血管事件。全面了解AS易損斑塊的特征、快速進展機制及相關(guān)調(diào)控因素，早期識別并干預(yù)AS的發(fā)生、發(fā)展，有利于合理評估AS相關(guān)風(fēng)險因素，早期阻斷AS向晚期進展，進行精準(zhǔn)醫(yī)療。

1 易損斑塊的概念和特征

急性心肌梗死是最危重的臨床惡性事件之一，易損斑塊破裂是其主要病理機制(60%～80%)。既往研究證實易損斑塊具有薄纖維帽、大脂質(zhì)核心(通常占斑塊總面積的30%～40%)，還富含巨噬細胞等炎癥細胞及少量的平滑肌細胞[1]。傳統(tǒng)觀點認為，輕-中度狹窄處易損斑塊更危險。近期研究發(fā)現(xiàn)，部分斑塊“靜態(tài)”評估時雖未處于高危狀態(tài)，但能快速進展、迅速達到極高危狀態(tài)。因此，既往尸檢研究構(gòu)建的易損斑塊特征在活體內(nèi)是否適用，哪些易損斑塊能破裂，且能導(dǎo)致臨床事件？目前很多專家認為易損斑塊概念應(yīng)該包括“動態(tài)”快速進展的斑塊[2]。那么，“動態(tài)”易損斑塊特征是什么？快速進展機制是什么？如何有效干預(yù)？闡明這些科學(xué)問題有利于弄清AS導(dǎo)致心肌梗死的機理，精準(zhǔn)診治高危斑塊，減少急性心肌梗死發(fā)生。

2 易損斑塊形成的分子機制

大量病理生理學(xué)研究證明，AS斑塊破裂及穩(wěn)定與炎癥反應(yīng)、脂質(zhì)代謝異常、氧化應(yīng)激、斑塊侵蝕、微小鈣化、細胞自噬、血管新生、斑塊應(yīng)力和血流剪切力等密切相關(guān)，但其具體分子生物學(xué)機制尚不清楚。

2.1 微小RNA(microRNA，miRNA)

在過去十幾年的研究中，miRNA在AS病理生理學(xué)過程中的調(diào)節(jié)作用引起越來越多的學(xué)者關(guān)注。作為一種非編碼RNA，miRNA參與基因的表達調(diào)控。大量實驗證實，miRNA的功能失調(diào)與冠心病的發(fā)生密切相關(guān)。近期研究表明，miRNA參與調(diào)控AS的進展與斑塊的穩(wěn)定性。一些斑塊內(nèi)高表達的miRNAs，如miR-10a、-126、-145、-146a/b、-185、-210和-326，特別是miR-21、-34a、-146a、-146b-5p和-210，均在AS斑塊組中表達顯著升高，而其靶基因和靶蛋白表達受到抑制[3]。Jin等[4]通過建立Apoe-/-miR-21-/-小鼠模型，證實miR-21在斑塊進展中的作用，進一步實驗發(fā)現(xiàn)miR-21可作為重要的調(diào)控分子調(diào)節(jié)AS的進展，過表達miR-21則具有穩(wěn)定易損斑塊的作用。Bazan等[5]發(fā)現(xiàn)AS斑塊的破裂伴隨著miR-221/222的急劇下降，提示這些miRNAs與斑塊穩(wěn)定性的關(guān)系。管腔內(nèi)斑塊的變化伴隨著細胞成分和心肌組織中miRNAs的釋放，預(yù)示著miRNA有望成為新一代的生物標(biāo)志物。

2.2 長鏈非編碼RNA(long non-coding RNA，lncRNA)

LncRNA是一類長度大于200個核苷酸的非編碼RNA，能夠作為miRNA海綿參與包括細胞凋亡、細胞侵襲、細胞遷移等多種細胞生物學(xué)過程及病理過程。Ye等[6]發(fā)現(xiàn)，lncRNA GSA5在AS模型鼠中表達升高，體外實驗進一步證實lncRNA GSA5在氧化低密度脂蛋白刺激后的巨噬細胞中表達明顯增高。機制研究發(fā)現(xiàn)lncRNA GSA5可作為miR-221海綿誘發(fā)炎癥反應(yīng)和基質(zhì)金屬蛋白酶的表達，加重AS斑塊的不穩(wěn)定，誘發(fā)急性心血管事件。Halimulati等[7]發(fā)現(xiàn)，lncRNA TCONS-00024652對血管內(nèi)皮細胞起重要作用，過表達lncRNA TCONS-00024652能夠通過lncRNA TCONS-00024652/miR-21通路促進斑塊內(nèi)新生血管生成和AS進程，提示lncRNA能夠成為穩(wěn)定斑塊減慢AS發(fā)展進程的治療靶點。

2.3 環(huán)狀RNA(circular RNA，circRNA)

CircRNA是一類內(nèi)源性、環(huán)狀閉合、結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的非編碼RNA，早在1976年被發(fā)現(xiàn)，但當(dāng)時并未得到學(xué)者們的關(guān)注。隨著新一代測序技術(shù)的發(fā)展，circRNA在人類疾病中的神秘面紗逐漸被揭開。Holdt等[8]發(fā)現(xiàn)circANRIL能調(diào)控核糖體RNA的成熟過程，參與調(diào)節(jié)人類AS，這提示circRNA能夠改變RNA功能，成為治療疾病的靶點。Li等[9]發(fā)現(xiàn)hsa_circ_0003575能調(diào)節(jié)氧化低密度脂蛋白刺激后的內(nèi)皮細胞功能和血管新生。雖然目前對circRNA的研究仍處于探索階段，但隨著人們對circRNA的深入研究，circRNA有可能是治療AS的新靶點。

3 他汀時代下的易損斑塊

他汀類藥物具有穩(wěn)定斑塊的作用。Li等[10]發(fā)現(xiàn)他汀藥物能降低斑塊應(yīng)力和血流剪切力，降低總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平，減少斑塊內(nèi)脂質(zhì)沉積和促炎因子的釋放，穩(wěn)定易損斑塊。Peng等[11]通過體內(nèi)、外研究發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀能夠調(diào)節(jié)細胞自噬，發(fā)揮抗炎、抗AS的作用，增加易損斑塊的穩(wěn)定性。然而，隨著人們生活方式的改變、疾病危險因素的變化和他汀類藥物的廣泛使用，AS的疾病類型和臨床表現(xiàn)也在不斷轉(zhuǎn)變。ST段抬高型心肌梗死發(fā)病率降低與非ST段抬高型心肌梗死發(fā)病率升高，使用他汀藥物治療方案后心血管事件復(fù)發(fā)率的增加[12]，這些變化引起人們對易損斑塊非炎癥機制的進一步探究。

4 新生血管與易損斑塊

新生血管是AS快速進展的重要原因。斑塊內(nèi)新血管生成和內(nèi)皮細胞通透性改變加劇了斑塊內(nèi)炎癥細胞沉積與壞死核擴張，是AS和心血管事件重要原因之一[13]。血管壁的巨噬細胞能夠誘導(dǎo)不良炎癥反應(yīng)應(yīng)答、參與斑塊的形成；大量炎癥細胞、尤其是巨噬細胞的聚集以及多種細胞因子釋放能夠刺激高滲透性的滋養(yǎng)血管的生成，又能加劇炎癥細胞聚集；聚積大量炎癥細胞和炎癥因子的內(nèi)部微環(huán)境可破壞斑塊的穩(wěn)定性，引起斑塊內(nèi)出血和急性心血管事件。另外，新生血管脆弱性也是斑塊內(nèi)血腫和斑塊迅速進展的原因[14-15]。相較于斑塊內(nèi)新生血管的數(shù)量，新生血管的結(jié)構(gòu)與功能對斑塊的進展與血栓形成更為重要，保持血管壁結(jié)構(gòu)完整性能減少AS斑塊內(nèi)血腫[16]。此外，斑塊內(nèi)炎癥因子和細胞因子的積累及基質(zhì)改變不僅能直接影響斑塊進展，還能導(dǎo)致纖維帽變薄和斑塊破裂。

5 易損斑塊診斷與治療

如何根據(jù)易損斑塊的特征進行早期診斷及有效干預(yù)，減少心血管事件的發(fā)生，成為當(dāng)前亟待解決的問題?；铙w內(nèi)成像技術(shù)(包括CT、CMR、血管內(nèi)超聲、光學(xué)相干斷層掃描等)或許能成為預(yù)測斑塊快速進展的有效方式[2，17]。Tian等[18]系統(tǒng)構(gòu)建活體內(nèi)易損斑塊穩(wěn)定性與血管狹窄程度的關(guān)系，證實易損斑塊絕對數(shù)量隨著血管狹窄程度增大而減少，但其發(fā)生率卻隨著冠狀動脈狹窄程度增加而增加。嚴重狹窄部位易損斑塊具有更大的危險度，改變了對易損斑塊的傳統(tǒng)認識，利于優(yōu)化易損斑塊活體內(nèi)風(fēng)險評估與干預(yù)策略。通過血管內(nèi)超聲及光學(xué)相干斷層掃描可明確薄的纖維帽厚度是易損斑塊活體內(nèi)破裂的關(guān)鍵因素，而大的斑塊負荷及嚴重的管腔狹窄程度是臨床事件發(fā)生的必要條件[19]。該成果回答了活體內(nèi)哪些斑塊破裂能引起急性冠狀動脈事件這一科學(xué)問題，利于精準(zhǔn)診治冠心病。新生血管是AS和斑塊進展的重要因素。非罪犯病變向罪犯病變迅速進展，血管不能充分發(fā)生代償重構(gòu)，此時的位于壞死核心邊緣的新生血管通常是斑塊內(nèi)出血和斑塊快速進展的推動者[14]?；谛律茉谝讚p斑塊發(fā)生發(fā)展的重要性，提示在現(xiàn)有抗炎降脂的治療策略下進行“新生血管正常化”治療，可能是AS治療的另一突破。

6 展望

AS是由多種因素誘發(fā)的慢性炎癥性疾病，易損斑塊是急性心血管事件的首要病理機制，多種分子及病理過程的相互作用使得易損斑塊的穩(wěn)定與破裂受到多重調(diào)控。正確識別易損斑塊，深入探究其發(fā)生機制，對急性冠狀動脈綜合征的臨床診斷和干預(yù)有著重要的指導(dǎo)意義?！靶律苷；痹贏S中的藥理學(xué)研究相對匱乏，基于新生血管對斑塊穩(wěn)定性的影響，在當(dāng)前降脂治療的基礎(chǔ)上進行抗新生血管治療或許將成為新的策略。

利益沖突：無