腦白質(zhì)病變與認知障礙關(guān)系研究進展

張亞蘋，何金婷，徐忠信

(吉林大學中日聯(lián)誼醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，吉林 長春130033)

WML(腦白質(zhì)病變)是常見的腦部損害，是小血管疾病的標志，隨年齡增長，發(fā)病率增加，可以無明顯臨床癥狀[1]。研究表明WML引起認知障礙，促進輕度認知障礙的進一步惡化[2]。目前中國是世界上老齡化最嚴重的國家，與老齡化相伴的認知障礙疾病如AD、血管性癡呆等，已成為老年人認知衰退的主要原因。為進一步研究WML在認知障礙相關(guān)疾病中的作用，本文就WML與認知障礙相關(guān)性作一綜述。

1 WML概述

WML于1987年被首次提出[3]，現(xiàn)在也被稱為leukoaraiosis(腦白質(zhì)疏松癥)。在計算機斷層掃描(CT)中呈低密度漫射區(qū)，在核磁共振成像(MRI)的T2序列及FLAIR序列呈高信號區(qū)[4]?；诓≡瓕W和組織病理學證據(jù)，Kim,MacFall和Payne 認為WML在MRI中應分為缺血性和非缺血性，包括PVHs(腦室周圍白質(zhì)高信號)和DWMHs(腦深部白質(zhì)高信號)。缺血性PVHs的病變長度為3-13 mm，主要損害長纖維束。病變小于3 mm為非缺血性PVHs，對認知功能無影響。缺血性DWMHs的病變長度大于13毫米，有時可累及半卵圓中心區(qū)，損害長纖維束。病變小于4 mm為缺血性DWMHs，主要損害皮質(zhì)-皮質(zhì)的連接，包括弧形的u型纖維，破壞額葉皮層的完整性，影響執(zhí)行功能[5]。

2 WML病因與發(fā)病機制

2.1遺傳因素Ganguli等人已經(jīng)表明，WML有遺傳性[6]。有病例報道，常染色體顯性遺傳成人型腦白質(zhì)營養(yǎng)不良(ADLD)系編碼核纖維層蛋白B1的LMNBl基因(定位于染色體5q23．2)重復變異引起[7]。常染色體顯性遺傳腦動脈病合并皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病(CADASIL)與19號染色體短臂Notch3基因突變有關(guān)[8]。染色體顯性遺傳的彌漫性腦白質(zhì)病變合并球狀軸索(HDLS)是CSFlR基因第20外顯子C．2563C>A(P．P855T)錯義突變導致[9]。

2.2高血壓、糖尿病因素大量研究證實,高血壓與WML有關(guān)[5]。Soriano等人發(fā)現(xiàn)高血壓對DWMHs影響更顯著，與PVHs的嚴重程度無相關(guān)性[3]。高血壓引起纖維透明樣物質(zhì)替代小動脈平滑肌細胞，血管管壁增厚、狹窄，導致灌注區(qū)發(fā)生腔隙性腦梗死及深部白質(zhì)缺血性脫髓鞘[10]。長期血糖升高導致大中動脈粥樣硬化,腦局部發(fā)生低灌注,持續(xù)腦灌注不足損害顱內(nèi)小血管，導致WML[11]。

2.3LDL-C(低密度脂蛋白膽固醇)因素Yamawaki等人發(fā)現(xiàn)，LDL-C水平與WML嚴重程度呈負相關(guān)[12]。但高膽固醇血癥顯著增加WML患者的認知障礙風險[13]。

2.4吸煙因素與對照組相比，吸煙組白質(zhì)病變彌散張量成像(DTI)的平均擴散率顯著增高。戒煙時間越長，平均擴散率和各向異性分數(shù)值越低。吸煙可能影響腦白質(zhì)完整的顯微結(jié)構(gòu)，戒煙可以恢復受損白質(zhì)[14]。

3 WML病理機制

3.1低灌注損傷WML是小血管疾病(SVD)的一種表達[9]。由小穿支動脈和小動脈硬化引起，腦白質(zhì)是動脈邊界區(qū)，因動脈吻合不充分，易出現(xiàn)低灌注損傷[1]。特別是腦室周圍白質(zhì)，供血動脈為射孔動脈,易出現(xiàn)低灌注，導致血流動力學紊亂,血管壁增厚,血管狹窄，重復的缺血缺氧引起炎癥反應，生成蛋白酶和自由基，順向分解髓磷脂，產(chǎn)生WML并不斷擴散[15]。對此，有學者做了更深入的分子學研究，郎飛氏結(jié)是一個精密的細胞外基質(zhì)蛋白聚糖組合，神經(jīng)束蛋白- 186聚合在節(jié)點,然后在節(jié)側(cè)區(qū)、軸突連接處發(fā)展,即軸突細胞骨架支架定向?qū)Ш缴窠?jīng)束蛋白-155、接觸蛋白、接觸素相關(guān)蛋白(現(xiàn)在被稱為CNTNAP1)在節(jié)側(cè)區(qū)形成復雜的三維分子結(jié)構(gòu)，保持軸突離子通道的正常分布和跳躍式傳導功能[16]。腦缺血損傷時，通過旁分泌途徑分泌的炎癥分子或其他信號分子，借助離子梯度的改變到達受損白質(zhì)區(qū)，打亂軸突分子微疇順序,破壞軸向粘連和營養(yǎng)信號，損傷軸突及節(jié)側(cè)區(qū)的正常結(jié)構(gòu)，導致軸突喪失傳導功能[17]。

3.2炎癥反應腦白質(zhì)缺血缺氧性炎癥反應是引起WML發(fā)生發(fā)展的重要機制之一，炎癥反應特點是白質(zhì)內(nèi)星形膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞反應性增生，通過促炎NF-kB通路促進炎癥因子的表達，星形膠質(zhì)細胞較小膠質(zhì)細胞在缺氧環(huán)境中更容易釋放炎癥因子，導致相關(guān)軸突退化、脫髓鞘，破壞白質(zhì)完整性[18]。Nagai等人研究表明血清白介素-6、腫瘤壞死因子- alpha與缺血后病理學有關(guān)，白介素-6水平與腦室周圍和深部白質(zhì)病變有顯著相關(guān)性[19]。

3.3血腦屏障破壞關(guān)于腦皮質(zhì)缺血性白質(zhì)損害的研究表明，大量的WML與血腦屏障的破壞有關(guān)，蛋白質(zhì)和細胞因子等大分子通過破壞的血腦屏障滲透到血管、血管周圍的空間和神經(jīng)組織中，造成白質(zhì)損害[5]。

3.4維生素D缺乏最近研究表明，維生素D缺乏可導致白質(zhì)脫髓鞘[20]。血清中25-OHD水平下降時會中斷前額皮質(zhì)神經(jīng)回路[21]。

4 WML影像學檢查及量表信度評估

4.1彌散張量成像(DTI) DTI可以測量組織中水分子的擴散率，在沒有物理邊界約束的區(qū)域內(nèi)，如腦脊液，水分子在各方向運動是隨機、均勻的，所以擴散是各向同性的，與腦脊液相反，病變白質(zhì)中水分子運動受平行方向纖維的限制，擴散是各向異性的，因此DTI測量參數(shù)隨白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的降解而變化，在評估WML和認知功能障礙之間的關(guān)系時DTI比常規(guī)MRI更敏感[22]。

4.2磁共振波譜(MRS) 一種非侵入性技術(shù)，通過檢測代謝物濃度觀察體內(nèi)的代謝和生化變化，評估WML患者的病理變化，研究發(fā)現(xiàn)，MRS可以預測認知能力的下降和輕度認知障礙的進展，是研究WML發(fā)病機制和病理變化的有力工具[23]。

4.3葡萄糖代謝率(CMRglu) 一種生物標記技術(shù)，使用動態(tài)18-氟代脫葡萄糖作為示蹤劑，利用PET,探測腦內(nèi)干擾葡萄糖消耗的影響區(qū)域和功能活動變化，進行三維定量，使用合適的重建算法,得到18-氟代脫葡萄糖代謝率與認知功能之間的相關(guān)性，研究證實額葉執(zhí)行功能和CMRglu呈負相關(guān)，這表明CMRglu可預測WML的嚴重程度，提示W(wǎng)ML病理機制[24]。

4.4WML量表信度評估王擁軍等人對臨床常用的ARWMC、Fazekas、改良Scheltens、Ylikoski 4個量表分別進行信度評估，發(fā)現(xiàn)ARWMC量表重測信度好，但項目定義復雜、模糊，評定費時；Fazekas量表省時，簡單，用于多中心、大樣本的研究，對WML進展的縱向觀察意義不大；改良Schelten同時評價WML的大小、部位、及數(shù)目，用來觀察WML的進展及與臨床表現(xiàn)的關(guān)系；Ylikoskili量表項目明確、清晰，適用多中心研究，評估費時[25]。

5 WML與認知障礙

我國是世界上老齡人口最多的國家，達1.2億以上，認知障礙在我國發(fā)病率高，大于65歲老年人癡呆的患病率為5%-10%，而且還在快速增長[26]。

WML引起認知障礙，主要表現(xiàn)為記憶力和執(zhí)行能力受損。白質(zhì)束決定信號的傳導速度，負責傳輸和控制信號，認知功能的實現(xiàn)依賴白質(zhì)束對神經(jīng)信號的有效傳導能力[27]?，F(xiàn)關(guān)于WML與認知障礙發(fā)生機制是WML直接干擾神經(jīng)元信號傳導速度和保真度，中斷信號形成的網(wǎng)狀傳遞連接，破壞信號網(wǎng)的完整性，最終導致認知障礙[28]。有研究認為WML對認知的影響是間接的，WML導致額葉皮質(zhì)萎縮繼發(fā)引起認知功能損害[29]。

WML與認知障礙關(guān)系與WML的體積、患者的年齡、教育程度具有相關(guān)性。對WML體積和認知功能之間關(guān)系進行定量分析，發(fā)現(xiàn)WML體積與認知能力呈負相關(guān)[30]。小白質(zhì)病變不會影響認知功能，WML需要超過閾值體積才可以引起認知障礙[31]。隨年齡增加，WML與認知障礙相關(guān)性增加，但年齡不是決定性致病因素，因為認知障礙有病因異質(zhì)性，WML有遺傳性[5]。在較低的教育群體中，重度WML與MCI(輕度認知障礙)、癡呆風險的增加有顯著的相關(guān)性，但在高等教育組中沒有[32]。

臨床上一旦出現(xiàn)認知障礙，膽堿酯酶抑制劑及美金剛等藥物的治療僅延緩其發(fā)展，不能逆轉(zhuǎn)該病程。WML作為引起認知障礙的危險因素，預防是關(guān)鍵。有研究強調(diào)ASK1(凋亡信號調(diào)節(jié)激酶1)會干預和阻止WML進展，延緩認知障礙的臨床惡化，是治療認知障礙的潛在靶點[33]。Sufcient omega-3 PUFA(多不飽和脂肪酸)通過環(huán)氧酶和脂氧合酶催化生成前列腺素、血栓素,白細胞三烯起到抗炎,抑制血小板聚集,改善內(nèi)皮功能,穩(wěn)定斑塊等作用，通過控制炎癥反應，阻止WML發(fā)生，干預認知障礙發(fā)展[34]。

現(xiàn)臨床對認知障礙無明確治療方案，積極控制WML危險因素，篩查早期認知障礙，延緩臨床癥狀惡化，提高患者生存質(zhì)量，具有重要意義。