中國科學(xué)家在核酶領(lǐng)域獲重大突破

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院精準醫(yī)學(xué)研究院雷鳴團隊揭示了真核生物中tRNA前體5’端的加工成熟機制。

tRNA作為體內(nèi)重要的一類RNA分子，它首先是以前體的形式被轉(zhuǎn)錄出來，具有未成熟的5’和3’末端，其中5’端的成熟需要在進化上十分保守的RNA-蛋白質(zhì)復(fù)合物RNase P來催化完成。RNase P存在于地球上的所有物種中，是生命活動所必需的，是由RNA介導(dǎo)并負責tRNA前體催化反應(yīng)的核酶。真核生物的RNase P是由一條長鏈非編碼RNA分子（~300nt）和近十個蛋白質(zhì)亞基組成的分子機器。但目前人們對于真核生物中RNase P的組裝形式以及其底物識別和催化機制還了解甚少。

為此，雷鳴團隊成功解析了酵母內(nèi)源RNase P 全酶及其與底物pre-tRNA的復(fù)合物結(jié)構(gòu)，這個結(jié)構(gòu)揭示了真核生物中RNase P各亞基在空間上原子分辨率的組織形式，各蛋白質(zhì)亞基緊密交織在一起來穩(wěn)定住RNA催化亞基的構(gòu)象。同時研究人員發(fā)現(xiàn)RNase P以一種“雙錨定（double anchor）”的機制來識別tRNA前體。tRNA的5’端被特異的錨定在催化中心以促使其完成切割反應(yīng)。

“底物tRNA的聯(lián)合誘導(dǎo)了該酶催化中心一個關(guān)鍵殘基的巨大的構(gòu)象變化?！崩坐Q表示，聯(lián)合分子動力學(xué)模擬，他們提出了RNase P 催化反應(yīng)的雙鎂離子模型，深入闡釋了這一類古老核酶的催化分子機制。

核酶領(lǐng)域?qū)＜艺J為，這一里程碑式的研究工作首次完整的提出了真核生物RNase P催化底物tRNA前體切割成熟的分子機制，為核酶及RNA結(jié)構(gòu)生物學(xué)領(lǐng)域的重大突破。目前抗生素耐藥性已成為威脅人類健康的一大隱患， RNase P與核糖體作為唯一兩類天然存在于所有物種中保守的核酶，是抗生素類藥物重要的靶點。因此, RNase P作為新型抗生素的潛在靶點，對這一類古老核酶的結(jié)構(gòu)研究將為后續(xù)的新型抗生素設(shè)計提供重要的分子基礎(chǔ)。