雙酚A及其類似物對(duì)哺乳動(dòng)物和魚類神經(jīng)毒性效應(yīng)及機(jī)制研究進(jìn)展?

王 蔚， 王子豪， 張曉娜

(中國(guó)海洋大學(xué)海洋生命學(xué)院，山東 青島 266003)

雙酚類化合物是生產(chǎn)聚碳酸酯塑料和環(huán)氧樹脂的主要成分，生產(chǎn)量大且應(yīng)用廣泛，目前在河流、沉積物、土壤等環(huán)境介質(zhì)和人體內(nèi)均已經(jīng)能檢出[1-4]。越來(lái)越多的研究表明，環(huán)境中的雙酚類化合物污染與神經(jīng)發(fā)育障礙疾病的發(fā)病密切相關(guān)[5-7]。雙酚類化合物對(duì)人、哺乳動(dòng)物和魚類等均具有明顯的神經(jīng)毒性，能夠影響社會(huì)行為、焦慮水平、神經(jīng)功能及神經(jīng)遞質(zhì)含量等[6-16]。

因此，本研究綜述了雙酚類化合物對(duì)哺乳動(dòng)物和魚類的神經(jīng)毒性效應(yīng)及作用機(jī)制的研究進(jìn)展。

1 雙酚類化合物污染現(xiàn)狀

雙酚類化合物是指一類具有2個(gè)羥苯基結(jié)構(gòu)的化學(xué)物質(zhì)，包括雙酚A(Bisphenol A，BPA)、雙酚AF(Bisphenol AF，BPAF)、雙酚S(Bisphenol S，BPS)、雙酚F(Bisphenol F，BPF)、雙酚B(Bisphenol B，BPB)、雙酚E(Bisphenol E，BPE)、四溴雙酚A(Tetrabromobisphenol A，TBBPA)等。在生產(chǎn)和使用過(guò)程中，雙酚類物質(zhì)會(huì)從塑料或者紙制品中滲出，污染環(huán)境并危害著人體健康。

近年來(lái)，雙酚類化合物在塑料、紙制品等日用品中頻繁檢出，例如，李璐等[17]在化妝品的塑料包裝中檢出了ng/g級(jí)別的BPA；Liao等[2]在熱收據(jù)、紙幣及傳單等16種紙制品中檢出BPS的平均濃度為0.181 mg/g。當(dāng)塑料制品不完全聚合或暴露于高溫、堿性等環(huán)境中時(shí)，雙酚類化合物就會(huì)釋放或溶出，進(jìn)入食物或環(huán)境中[18]。在中國(guó)九個(gè)城市中的289個(gè)食品樣品中，檢出BPA的平均濃度為4.94 ng/g和BPF平均濃度為2.50 ng/g[19]。另外，Jin等[20]對(duì)臺(tái)灣16條河流進(jìn)行調(diào)查發(fā)現(xiàn)，河水中BPA的濃度為0.01～44.65 μg/L、沉積物中BPA的濃度為0.37～491.54 μg/kg干重。隨著BPA的限用及其替代物使用范圍的擴(kuò)大，BPF、BPS等BPA類似物近年來(lái)在污泥及水體中的檢出率也越來(lái)越高，其濃度與BPA相近甚至更高，例如，中國(guó)30個(gè)城市的污泥樣本中，BPS與BPF的濃度分別為3.02、3.84 ng/g，與BPA(4.69 ng/g)相近[1]；而在我國(guó)珠江水樣中檢出BPF的濃度則高于BPA[21]。

環(huán)境中廣泛存在的這些雙酚類化合物可通過(guò)接觸、飲食及水體暴露等方式進(jìn)入人體內(nèi)。2003—2004年間的2517例美國(guó)人血液樣本中，BPA的檢出率為92.6%，平均濃度為2.6 ng/mL[3]，這與陳默等[22]對(duì)40例北京女性尿液樣本進(jìn)行的調(diào)查結(jié)果相近。Yang等[23]在94例來(lái)自我國(guó)不同省份的尿液樣本中檢測(cè)到了BPA及其類似物BPS、BPF和BPAF，這些類似物的檢出率雖低于BPA，但檢出濃度卻與BPA相近。

2 雙酚類化合物的神經(jīng)毒性效應(yīng)

近年來(lái)，流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，環(huán)境中的雙酚類物質(zhì)與自閉癥譜系障礙(Autism Spectrum Disorder，ASD)和精神分裂癥等神經(jīng)發(fā)育障礙疾病的發(fā)病存在著相關(guān)關(guān)系[5-7]，因而雙酚類化合物的神經(jīng)毒性備受研究者關(guān)注。一般來(lái)講，外源化學(xué)物質(zhì)的神經(jīng)毒性效應(yīng)指引起動(dòng)物體神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和功能損傷的能力，主要表現(xiàn)為神經(jīng)細(xì)胞發(fā)育受損和凋亡異常、行為異常、神經(jīng)遞質(zhì)含量變化及動(dòng)物體電生理特性的改變等。

2.1 BPA及其類似物對(duì)神經(jīng)細(xì)胞發(fā)育的影響

神經(jīng)細(xì)胞為構(gòu)成神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和功能的基本單位，由細(xì)胞體和細(xì)胞突起構(gòu)成。細(xì)胞體一般存在于腦、脊髓和神經(jīng)節(jié)中；細(xì)胞突起(包括樹突和軸突)則是由細(xì)胞體延伸出來(lái)的細(xì)長(zhǎng)部分，可延伸至全身各器官和組織，負(fù)責(zé)傳遞興奮。突觸結(jié)構(gòu)損傷或發(fā)育異常會(huì)直接影響動(dòng)物的行為和學(xué)習(xí)記憶能力，如發(fā)育過(guò)程中小鼠重復(fù)行為(ASD相關(guān)行為表型)的增加與腦中樹突棘數(shù)量的減少有關(guān)[24]；孤獨(dú)癥模型大鼠中也發(fā)現(xiàn)興奮性突觸增多和抑制性突觸減少的現(xiàn)象[25]。研究表明，BPA能夠破壞軸突生長(zhǎng)、影響神經(jīng)細(xì)胞發(fā)育，如Wang等[26]報(bào)道15 μmol/L BPA暴露破壞了斑馬魚胚胎中初級(jí)和次級(jí)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的軸突生長(zhǎng)。但也有體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，BPA能夠加速軸突/樹突的生長(zhǎng)和發(fā)育，如10～1 000 nmol/L BPA顯著增加了大鼠海馬神經(jīng)細(xì)胞樹突絲的運(yùn)動(dòng)性和密度及磷酸化谷氨酸NMDA受體NR2B(調(diào)節(jié)神經(jīng)元的樹突、軸突結(jié)構(gòu)發(fā)育)的表達(dá)量[27]；Huang等[28]發(fā)現(xiàn)較低濃度(1～100 nmol/L)BPA暴露也能夠促進(jìn)大鼠下丘腦細(xì)胞中樹突和軸突的發(fā)育。然而，關(guān)于BPA類似物對(duì)神經(jīng)細(xì)胞突觸發(fā)育影響的研究目前尚未見報(bào)道。

神經(jīng)細(xì)胞發(fā)育過(guò)程中，神經(jīng)細(xì)胞的異常凋亡或分化過(guò)程異常也會(huì)直接影響神經(jīng)細(xì)胞的數(shù)目和神經(jīng)系統(tǒng)的正常生理功能。BPA已被證實(shí)能夠通過(guò)誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞凋亡或抑制其分化，進(jìn)而影響神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育。例如，BPA暴露妊娠期大鼠，會(huì)導(dǎo)致子代雄性大鼠(5和50 mg·kg-1·d-1BPA暴露組)腦中DA能神經(jīng)元的異常凋亡[29]。此外，BPA的暴露還能夠抑制DA能神經(jīng)細(xì)胞的分化，進(jìn)而影響DA能神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育[30]。研究發(fā)現(xiàn)，BPA的替代物也具有類似的神經(jīng)毒性效應(yīng)，如BPAF的暴露能誘導(dǎo)小鼠海馬神經(jīng)元細(xì)胞(HT-22)和小鼠原代神經(jīng)元細(xì)胞的異常凋亡[31]。

2.2 BPA及其類似物對(duì)動(dòng)物運(yùn)動(dòng)能力及社會(huì)行為的影響

雙酚類化合物的神經(jīng)毒性還表現(xiàn)在對(duì)動(dòng)物體運(yùn)動(dòng)能力的影響上。有研究發(fā)現(xiàn)BPA及其類似物能夠抑制魚類的運(yùn)動(dòng)能力，如1、5和15 μmol/L BPA自受精后6 h(hours post fertilization 6 hpf)暴露斑馬魚至96 hpf，能顯著降低受精后5 d(5 days post fertilization，5 dpf)幼魚的平均游泳速度和觸摸反應(yīng)[26]；白承連等[32]報(bào)道，TBBPA暴露也能抑制斑馬魚幼魚的運(yùn)動(dòng)行為。然而，低劑量的BPA及其類似物卻能誘導(dǎo)斑馬魚多動(dòng)，例如Saili等[33]報(bào)道0.01、0.1和1 μmol/L BPA暴露導(dǎo)致斑馬魚幼魚自發(fā)運(yùn)動(dòng)的時(shí)間顯著增加；極低劑量(0.006 8 μmol/L)的BPA及其替代物BPS暴露也能誘導(dǎo)5 dpf斑馬魚幼魚多動(dòng)[34]。

除運(yùn)動(dòng)能力外，雙酚類化合物還能夠影響動(dòng)物的社會(huì)行為[5-6]。例如，Weber等[35]報(bào)道0.1和1 μmol/L BPA暴露斑馬魚幼魚(6～120 hpf)，經(jīng)清水恢復(fù)后的成年雄性斑馬魚的社會(huì)互動(dòng)行為受到明顯抑制，但其對(duì)鏡面中魚體的攻擊性明顯增強(qiáng)。此外，目前研究發(fā)現(xiàn)BPA替代物也能導(dǎo)致動(dòng)物社會(huì)行為異常、學(xué)習(xí)記憶能力受損。例如，BPF和BPS暴露青春期小鼠會(huì)導(dǎo)致其成年后發(fā)生抑郁行為[11]；500 μg/L BPAF也能損傷斑馬魚的學(xué)習(xí)記憶能力[36]。

2.3 BPA及其類似物對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)含量的影響

中樞神經(jīng)遞質(zhì)主要分為膽堿類、單胺類、氨基酸類、肽類等，對(duì)調(diào)節(jié)動(dòng)物體的運(yùn)動(dòng)行為具有重要作用，而雙酚類化合物能夠通過(guò)影響神經(jīng)遞質(zhì)含量而發(fā)揮神經(jīng)毒性。很多研究報(bào)道，BPA能擾亂5-羥色胺(5-Hydroxytryptamine，5-HT)、去甲腎上腺素(Norepinephrine，NE)、腎上腺素(Epinephrine，E)和多巴胺(Dopamine，DA)等單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平[37]。例如，4、40和400 mg·kg-1·d-1。BPA暴露雌性大鼠，能夠顯著升高其子代腦中5-HT和NE的含量[38]。由于單胺類神經(jīng)遞質(zhì)在調(diào)控情緒、運(yùn)動(dòng)和情感行為等過(guò)程中發(fā)揮著重要的作用[39-40]，因此雙酚類化合物暴露所導(dǎo)致的神經(jīng)遞質(zhì)水平紊亂是其造成動(dòng)物認(rèn)知能力和行為異常的主要原因之一。Manar等[41]發(fā)現(xiàn)BPA(250 mg·kg-1·d-1)暴露顯著降低成年大鼠海馬中DA、NE和5-HT含量，進(jìn)而造成其認(rèn)知功能缺陷。然而，低劑量(250 ng·kg-1·d-1)BPA暴露則能顯著升高雄性小鼠腦中DA含量，誘導(dǎo)其產(chǎn)生焦慮行為[8]。目前有關(guān)BPA類似物對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)含量的影響研究還較少，如Ye等[42]研究已證實(shí)，TBBPA能顯著上調(diào)海洋瘧原蟲胚胎和子代個(gè)體中的DA水平，但尚未見深入報(bào)道。

除單胺類遞質(zhì)外，雙酚類化合物也能影響氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)的含量。Ogi等[43]報(bào)道低劑量(500 μg·kg-1·d-1)BPA暴露發(fā)育期小鼠，導(dǎo)致成年后雌性小鼠腦中γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)和谷氨酸(Glutamate，Glu)水平升高，而成年雄性小鼠腦中GABA水平降低、Glu水平升高。不同于單胺類和氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)，由于肽類和其他類神經(jīng)遞質(zhì)種類及功能的多樣性，目前關(guān)于雙酚類化合物對(duì)肽類及其他神經(jīng)遞質(zhì)影響相關(guān)的研究還較少。

2.4 BPA及其類似物對(duì)動(dòng)物體電生理特性的影響

生物的器官、組織和細(xì)胞在生命活動(dòng)過(guò)程中會(huì)發(fā)生有規(guī)律的電位和極性的變化，稱為生物電，生物電信號(hào)包括靜息電位和動(dòng)作電位，其中動(dòng)作電位的產(chǎn)生和傳播是神經(jīng)沖動(dòng)傳導(dǎo)的本質(zhì)，介導(dǎo)著動(dòng)物體的各種生理活動(dòng)[44]。通過(guò)改變動(dòng)作電位進(jìn)而影響動(dòng)物體的正常生理活動(dòng)，也是雙酚類化合物神經(jīng)毒性的一種表現(xiàn)。研究報(bào)道，BPA(0.1～100 μmol/L)能劑量依賴性地抑制大鼠背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元的鈣電流及細(xì)胞膜去極化過(guò)程，進(jìn)而顯著降低胞內(nèi)鈣濃度升高的幅度[45]。此外，還有研究發(fā)現(xiàn)低濃度(1、10、100 nmol/L)BPA能夠促進(jìn)大鼠海馬神經(jīng)元中Glu所誘導(dǎo)的胞內(nèi)Ca2+水平增加，而1 000 nmol/L BPA則表現(xiàn)出明顯的抑制作用[46]。但關(guān)于BPA類似物對(duì)神經(jīng)細(xì)胞電生理特性影響的研究目前尚未見報(bào)道。

3 雙酚類化合物發(fā)揮神經(jīng)毒性效應(yīng)的作用機(jī)制

3.1 干擾神經(jīng)細(xì)胞發(fā)育、調(diào)亡與分化

雙酚類化合物可通過(guò)影響神經(jīng)細(xì)胞發(fā)育、誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞凋亡、抑制神經(jīng)細(xì)胞分化等多種途徑，干擾神經(jīng)系統(tǒng)的正常發(fā)育。因與雌激素具有結(jié)構(gòu)相似性，BPA及其類似物均可能通過(guò)雌激素受體(Estrogen receptor，ER)介導(dǎo)途徑，干擾神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育進(jìn)而導(dǎo)致動(dòng)物體行為異常。如，BPA和BPS均可通過(guò)ER途徑，顯著增加斑馬魚幼魚下丘腦中GnRH3神經(jīng)元的數(shù)量[47]；Iwakura等[28]的研究發(fā)現(xiàn)，BPA能通過(guò)上調(diào)突觸前蛋白1和微管相關(guān)蛋白2的活性，加速大鼠下丘腦細(xì)胞樹突和軸突的發(fā)育，該促進(jìn)作用可在一定程度上被雌激素受體拮抗劑所阻斷。除ER途徑外，研究發(fā)現(xiàn)BPA還能通過(guò)靶點(diǎn)Wnt7a基因降低β-catenin蛋白的穩(wěn)定性并損傷樹突棘的形成和生長(zhǎng)，進(jìn)而損害SD鼠的空間記憶能力[48]。

除神經(jīng)細(xì)胞的發(fā)育外，神經(jīng)細(xì)胞的凋亡在神經(jīng)系統(tǒng)的正常發(fā)育過(guò)程中也起著至關(guān)重要的作用，而ER途徑也是雙酚類化合物誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞凋亡的主要機(jī)制之一[49]。BPA及其類似物還可通過(guò)作用于細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(Extracellular regulated protein kinases，ERK)和絲裂原活化蛋白激酶(Caspase 3)等途徑，誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞凋亡。Lee等[50]報(bào)道BPA能夠激活ERK、抑制抗凋亡核因子kappa B的活化，進(jìn)而誘導(dǎo)小鼠神經(jīng)細(xì)胞凋亡。BPA與BPAF均能夠誘導(dǎo)Caspase 3活化、改變胞內(nèi)鈣離子濃度、產(chǎn)生過(guò)量的活性氧(Reactive oxygen species，ROS)，誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞凋亡[31,51]。近年研究證實(shí)雙酚類化合物還能抑制神經(jīng)細(xì)胞的分化，如Huang等[30]報(bào)道BPA能通過(guò)下調(diào)人胚胎干細(xì)胞中胰島素樣生長(zhǎng)因子1基因的表達(dá)，顯著抑制DA能神經(jīng)細(xì)胞的分化，進(jìn)而影響DA能神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育過(guò)程。

3.2 干擾神經(jīng)遞質(zhì)的儲(chǔ)存和釋放，影響神經(jīng)遞質(zhì)的代謝

神經(jīng)遞質(zhì)通常合成于神經(jīng)元末梢，合成后貯存于囊泡內(nèi)，當(dāng)神經(jīng)沖動(dòng)到來(lái)時(shí)，神經(jīng)末梢內(nèi)的遞質(zhì)自突觸前膜釋放入突觸間隙，作用于突觸后膜的受體，引起突觸后膜離子通透性改變以及電位變化，進(jìn)而調(diào)控運(yùn)動(dòng)行為等生理過(guò)程。發(fā)揮功能后，部分遞質(zhì)被降解酶水解而失去活性，另一部分在遞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)體的作用下被突觸前膜或后膜重?cái)z取，還有少量遞質(zhì)會(huì)進(jìn)入血液循環(huán)而被酶促降解[52]。目前的研究證實(shí)，雙酚類化合物可通過(guò)干擾神經(jīng)遞質(zhì)的儲(chǔ)存、釋放和代謝等過(guò)程影響遞質(zhì)含量。Nowicki等[53]報(bào)道BPA(0.1～400 μmol/L)暴露顯著增強(qiáng)了SH-SY5Y細(xì)胞(人神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞系)攝取DA的能力，但抑制了GH3細(xì)胞(大鼠垂體細(xì)胞系)對(duì)DA的攝取。此外，BPA(0～150 μmol/L)還能通過(guò)選擇性N型鈣通道或激活蛋白激酶A等途徑，誘導(dǎo)PC12細(xì)胞(鼠腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤)釋放DA[54]。除改變細(xì)胞攝取和釋放神經(jīng)遞質(zhì)的能力外，BPA及其類似物還能干擾DA、5-HT、乙酰膽堿等遞質(zhì)的代謝過(guò)程。例如，1 μmol/L BPA顯著降低DA能神經(jīng)元中酪氨酸羥化酶(Tyrosine hydroxylase，TH)的活性，減少DA的合成[30]。然而，更低劑量的BPA暴露小鼠對(duì)DA代謝的影響機(jī)制卻不同，如250 ng·kg-1·d-1BPA暴露妊娠期小鼠，可降低單胺氧化酶B(Monoamine oxidase B，MAO-B)的活性，導(dǎo)致幼年和成年雄性小鼠部分腦區(qū)DA水平升高[8]。Shingo等[12]報(bào)道250 ng·kg-1·d-1BPA顯著上調(diào)了子代雌性小鼠腦中5-HT合成、轉(zhuǎn)運(yùn)和降解基因mRNA的表達(dá)水平，干擾了其代謝活性。目前的研究發(fā)現(xiàn)部分BPA類似物也能影響DA和5-HT的代謝，如Beatriz等[55]報(bào)道BPF和BPS(10 μg·kg-1·d-1)能顯著降低發(fā)育期大鼠腦中TPH(5-HT合成)、TH(DA合成)、MAO-A和MAO-B(降解)基因的表達(dá)量。

除單胺類神經(jīng)遞質(zhì)外，BPA還能通過(guò)干擾膽堿類、氨基酸類遞質(zhì)的代謝酶活性/基因表達(dá)量，進(jìn)而干擾其代謝過(guò)程。例如BPA(50 μg·kg-1·d-1)降低了雄性大鼠海馬中乙酰膽堿酯酶的活性，導(dǎo)致大鼠空間記憶能力受損[56]。Zhou等[57]發(fā)現(xiàn)BPA(40 μg·kg-1·d-1)暴露妊娠和哺乳期雌性大鼠，能顯著降低子代雌鼠腦中谷氨酸脫羧酶67(GABA的合成酶)基因的表達(dá)水平。然而，目前有關(guān)BPA替代物對(duì)這些神經(jīng)遞質(zhì)的影響及機(jī)制研究還鮮有報(bào)道。

3.3 干擾神經(jīng)遞質(zhì)受體表達(dá)

如前所述，神經(jīng)元釋放的神經(jīng)遞質(zhì)作用于突觸后膜的受體后可引起突觸后膜產(chǎn)生興奮性或抑制性突觸后電位，進(jìn)而發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。雙酚類化合物可通過(guò)干擾5-HT、DA、GABA及Glu等遞質(zhì)受體的表達(dá)，影響遞質(zhì)功能發(fā)揮，進(jìn)而導(dǎo)致動(dòng)物體學(xué)習(xí)記憶能力受損和行為異常。例如，BPA(40 μg·kg-1·d-1)暴露妊娠和哺乳期大鼠，顯著降低子代大鼠海馬中谷氨酸(mGlu2/3)受體蛋白及mRNA表達(dá)量[58]；Shingo等[12]報(bào)道低劑量BPA(250 ng·kg-1·d-1)暴露增加了幼年雌性小鼠延髓5-HT受體(Htr1a)和中腦Htr2a mRNA水平、降低了紋狀體中Htr2c mRNA水平，導(dǎo)致其恐懼記憶力增強(qiáng)；Xu等[59]的研究表明，BPA(0.4、4、40 mg·kg-1·d-1)顯著降低了成年雄性小鼠海馬中GABA(A)α2受體蛋的水平，并導(dǎo)致其易出現(xiàn)焦慮和抑郁，而同濃度BPA對(duì)雌性個(gè)體的影響則完全相反。此外，BPA類似物如BPF和BPS(10 μg·kg-1·d-1)也能改變子代雌性幼鼠腦中DA和5-HT受體和代謝相關(guān)基因的表達(dá)量[55]。

3.4 其它作用機(jī)制

除上述作用機(jī)制外，雙酚類化合物還能直接作用于神經(jīng)系統(tǒng)，影響下丘腦GnRH神經(jīng)元的正常功能。體外實(shí)驗(yàn)表明，50 μmol/L BPA可通過(guò)G蛋白偶聯(lián)受體和雌激素受體等途徑，顯著降低GnRH神經(jīng)元鈣振蕩的頻率，進(jìn)而抑制GnRH神經(jīng)元活性；而阻斷GABA和Glu的能量輸入并未消除BPA的抑制作用，進(jìn)一步證實(shí)了BPA能夠直接影響GnRH神經(jīng)元[60]。

此外，BPA暴露還能改變神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)外Ca2+水平，影響動(dòng)作電位的產(chǎn)生和傳播過(guò)程，進(jìn)而產(chǎn)生神經(jīng)毒性。例如，BPA(0.1、1、10、100 μmol/L)暴露抑制Ca2+通道，進(jìn)而以劑量依賴性的方式抑制大鼠背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元的鈣電流[45]；另有研究報(bào)道，BPA能通過(guò)作用于ERK1/2和絲裂原活化蛋白激酶p38 MAPK信號(hào)通路，促進(jìn)大鼠海馬神經(jīng)元中Glu所誘導(dǎo)的胞內(nèi)Ca2+水平的增加[46]。

綜上所述，國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)BPA的神經(jīng)毒性效應(yīng)及機(jī)制進(jìn)行了大量研究，然而目前有關(guān)BPA類似物的神經(jīng)毒性效應(yīng)研究卻相對(duì)較少，其作用機(jī)制也有待深入探究。BPS、BPF、BPAF等雙酚類物質(zhì)近年來(lái)已廣泛應(yīng)用于日常生活用品的生產(chǎn)，其環(huán)境檢出率雖較BPA更低，但檢出濃度卻可能與BPA相當(dāng)，目前關(guān)于低劑量雙酚類化合物神經(jīng)毒性效應(yīng)的證據(jù)仍不充分，需要開展大量研究揭示環(huán)境劑量水平BPA及其類似物的神經(jīng)毒性效應(yīng)及潛在作用機(jī)制。今后可從以下方面入手，完善雙酚類化合物的神經(jīng)毒性數(shù)據(jù)，為環(huán)境和健康風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)及決策制定提供理論依據(jù)。

4 研究展望

4.1 雙酚A類似物的神經(jīng)毒性效應(yīng)研究

鑒于BPA廣泛的生物毒性[61-62]，近年來(lái)其替代品BPS、BPF、BPAF等的生產(chǎn)和應(yīng)用逐漸增多，且BPS等類似物已大量應(yīng)用于嬰幼兒制品中。目前已經(jīng)有研究者開始關(guān)注這些BPA類似物對(duì)動(dòng)物行為、神經(jīng)細(xì)胞發(fā)育和凋亡以及神經(jīng)遞質(zhì)含量等的影響[63]，但關(guān)于BPA類似物對(duì)神經(jīng)細(xì)胞凋亡影響的研究多集中于體外實(shí)驗(yàn)[31]，其對(duì)神經(jīng)細(xì)胞突觸發(fā)育影響也尚不明確。另外，雖然已有研究報(bào)道了BPF、BPS等BPA類似物能夠改變DA、5-HT受體基因和代謝相關(guān)基因的表達(dá)量[55]，但這些雙酚類化合物對(duì)單胺類、膽堿類及氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)含量影響的相關(guān)研究尚未見報(bào)道。因此，今后需結(jié)合體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)，從神經(jīng)細(xì)胞發(fā)育及神經(jīng)遞質(zhì)含量等角度，研究BPA類似物的神經(jīng)毒性效應(yīng)，為這些BPA類似物的安全性評(píng)價(jià)提供更多的毒理學(xué)數(shù)據(jù)支撐。

4.2 雙酚類化合物通過(guò)發(fā)揮雌激素效應(yīng)進(jìn)而產(chǎn)生神經(jīng)毒性的作用機(jī)制研究

流行病學(xué)研究和臨床實(shí)驗(yàn)均發(fā)現(xiàn)雌激素有助于提高認(rèn)知能力、雌激素替代治療對(duì)一些神經(jīng)退行性疾病如阿爾茨海默病、帕金森病有較好的治療效果，并且腦組織本身也會(huì)在損傷部位上調(diào)雌激素的合成量和雌激素受體表達(dá)，說(shuō)明雌激素對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)具有一定的保護(hù)作用[64]。Wooten等[65]分析全球統(tǒng)計(jì)資料發(fā)現(xiàn)，男性患帕金森病的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于女性，作者認(rèn)為這種性別差異現(xiàn)象，可能與雌激素對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的保護(hù)作用相關(guān)。很多動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證實(shí)，某些神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生存在性別差異與雌激素的神經(jīng)保護(hù)作用有關(guān)，如Dean等[66]的研究報(bào)道經(jīng)1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶(MPTP，一種選擇性破壞DA神經(jīng)元的神經(jīng)毒素)處理后，雄鼠紋狀體中DA含量明顯低于雌鼠，更易發(fā)生運(yùn)動(dòng)紊亂進(jìn)而發(fā)展成為帕金森病，而雌激素處理能夠緩解此現(xiàn)象。目前的研究證實(shí)，大多數(shù)雙酚類化合物都具有弱雌激素活性[67]，并且能夠干擾內(nèi)源雌激素的合成。值得注意的是，雙酚類化合物對(duì)動(dòng)物體的神經(jīng)毒性效應(yīng)也存在明顯的性別差異，如低劑量BPA能夠干擾幼年和成年雄性小鼠腦中DA水平并誘導(dǎo)其產(chǎn)生焦慮行為，但對(duì)雌性小鼠卻沒有影響[8]；0.1、1 μmol/L的BPA暴露能抑制成年雄性斑馬魚的社會(huì)互動(dòng)行為，但對(duì)雌性個(gè)體無(wú)明顯影響[35]。因此，今后可從雌激素效應(yīng)角度進(jìn)一步探究BPA及其類似物導(dǎo)致這種具有性別差異的神經(jīng)毒性效應(yīng)的潛在機(jī)制。

4.3 低劑量雙酚類化合物的神經(jīng)毒性作用機(jī)制研究

目前環(huán)境中檢出的雙酚類化合物濃度一般較低[1,17,19,21]，歐洲食品安全局(EFSA)的最新規(guī)定中，人體BPA的每日允許攝入量為4 μg·kg-1·d-1[68]，綜合大范圍全球尿濃度數(shù)據(jù)(2000—2016年)進(jìn)而估算全球每人每日雙酚A(BPA)攝入量，發(fā)現(xiàn)大多低于此標(biāo)準(zhǔn)[69]。然而，很多研究證實(shí)低劑量的雙酚類化合物即能產(chǎn)生明顯的神經(jīng)毒性，并且其神經(jīng)毒性效應(yīng)可能與較高劑量存在明顯差異。例如，1、5和15 μmol/L BPA顯著抑制了斑馬魚的運(yùn)動(dòng)能力[26]，但極低劑量(0.006 8 μmol/L)BPA和BPS卻均能誘導(dǎo)斑馬魚幼魚多動(dòng)[34]。盡管目前關(guān)于“低劑量”的濃度范圍界定尚不明確，但有兩個(gè)研究團(tuán)隊(duì)相繼提出低于50 mg·kg-1·d-1且在環(huán)境濃度相關(guān)劑量(ng-μg級(jí)別)范圍內(nèi)的BPA即為“低劑量”[70-71]。已有研究報(bào)道，雙酚類化合物的內(nèi)分泌干擾效應(yīng)往往遵循“U形”劑量-效應(yīng)關(guān)系，即中等濃度會(huì)激活動(dòng)物體內(nèi)針對(duì)該化學(xué)物質(zhì)的生理防御機(jī)制，但在低濃度范圍內(nèi)，該化合物能模擬內(nèi)源激素而發(fā)揮作用[72]。鑒于此，低劑量與較高劑量的雙酚類化合物可能分別通過(guò)不同的作用機(jī)制發(fā)揮神經(jīng)毒性效應(yīng)，并且低劑量雙酚類化合物的神經(jīng)毒性作用機(jī)制(尤其是在早期發(fā)育階段的影響)更值得研究者們關(guān)注。