不同劑量硫酸氯吡格雷對(duì)缺血性腦卒中的臨床效果研究

梁慧

（河南省焦作市第二人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 焦作454150）

缺血性腦卒中（IS）為臨床常見(jiàn)腦血管疾病，多為中老年患者，病因主要為動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致血栓形成，造成腦供血不足，導(dǎo)致腦損傷。IS患者常存在血液高凝狀態(tài)，改善血液流變學(xué)指標(biāo)是治療IS的重要環(huán)節(jié)[1]。另有研究表明[2]，炎癥反應(yīng)與動(dòng)脈粥樣硬化形成密切相關(guān)，而脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（Lp-PLA2）是具有血管內(nèi)特異性的炎癥標(biāo)志物，其水平可反應(yīng)粥樣硬化炎癥反應(yīng)程度。目前，該病常以抗血小板藥物治療，硫酸氯吡格雷屬新型高效的抗血小板藥，與其他抗血小板藥物相比其療效更高、費(fèi)用低、副作用相對(duì)較小，但臨床上圍繞高、低劑量的治療效果及出血事件發(fā)生情況仍存在爭(zhēng)議[3]。本研究以127例IS患者為研究對(duì)象，旨在探討不同劑量硫酸氯吡格雷治療IS的療效及對(duì)血液流變學(xué)和血清Lp-PLA2水平的影響。現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2016年3月～2018年3月收治的127例IS患者為研究對(duì)象，按隨機(jī)數(shù)字表法分為高劑量組63例和低劑量組64例。高劑量組男 37例，女 26例，年齡 50～77歲，平均（63.50±5.76）歲，病程 2～38 h，平均（19.35±2.36）h，其中合并高血壓17例，糖尿病21例，高血脂12例；低劑量組男31例，女 33例，年齡 53～79歲，平均（65.38±7.83）歲，病程 2～46 h，平均（19.41±2.83）h，其中合并高血壓21例，糖尿病15例，高血脂9例。兩組年齡、病程、合并癥等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) （1）納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2014》診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；頭顱CT及MRI掃描發(fā)現(xiàn)梗死病灶；發(fā)病至治療時(shí)間＜24 h；半年內(nèi)發(fā)病但未留下后遺癥者；患者及其家屬知曉參與本研究，并自愿簽署知情同意書(shū)。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：伴短暫性腦缺血發(fā)作者；近期有活動(dòng)性腦出血或出血傾向者；伴嚴(yán)重心、肝、腎等功能不全者；伴腫瘤、血液系統(tǒng)疾病或入院前接受過(guò)溶栓治療者；伴有凝血功能障礙者；伴有意識(shí)、精神、交流障礙或精神病史者；對(duì)本研究藥物過(guò)敏者。

1.3 治療方法 所有患者根據(jù)合并疾病情況給予控制血壓、血糖、血脂、改善微循環(huán)、保護(hù)胃黏膜等常規(guī)治療，在此基礎(chǔ)上，高劑量組給予75 mg硫酸氯吡格雷（國(guó)藥準(zhǔn)字H20056410）治療，低劑量組給予25 mg硫酸氯吡格雷（國(guó)藥準(zhǔn)字H20000542）治療，兩組給藥均為1次/d，2片/次，睡前口服，兩組連續(xù)治療4周后評(píng)定療效。

1.4 觀察指標(biāo)及療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 比較兩組治療前后NIHSS評(píng)分、臨床療效、治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)、治療前后血清Lp-PLA2水平、出血事件發(fā)生情況。（1）兩組腦神經(jīng)功能缺損程度采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）進(jìn)行評(píng)分[5]：該量表從意識(shí)水平、感覺(jué)、上肢運(yùn)動(dòng)等方面對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估，總分42分，分為輕度（≤4分）、中度（5～15分）及重度（＞15分）；療程結(jié)束后以NIHSS減分率為療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：減分率≥91%，病殘程度0級(jí)，為基本痊愈；減分率46%～90%，病殘程度為1～3級(jí)，為顯著進(jìn)步；減分率18%～45%，為進(jìn)步；減分率≤17%或增加，為無(wú)變化?？傆行?基本痊愈率+顯效率+進(jìn)步率。（2）于治療前后，分別抽取患者空腹8 h后靜脈血5 ml置于EDTA抗凝管中，3 000 r/min轉(zhuǎn)速下離心15 min，-80℃冰箱保存待測(cè)。采用血液流變學(xué)檢測(cè)儀檢測(cè)全血黏度、血細(xì)胞比容、紅細(xì)胞最大聚集指數(shù)；用全自動(dòng)血凝儀檢測(cè)纖維蛋白原水平。采用酶聯(lián)免疫吸附ELISA法檢測(cè)血清LP-PLA2濃度，試劑盒購(gòu)自美國(guó)ADL公司，嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)操作。記錄兩組患者出血事件發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS18.0進(jìn)行數(shù)據(jù)的分析處理，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，以（±s）表示，臨床療效及出血事件發(fā)生率比較采用χ2檢驗(yàn)，設(shè)置95%的置信區(qū)間，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后NIHSS評(píng)分比較 治療前，高劑量組患者NIHSS評(píng)分（15.12±1.54）分與低劑量組患者NIHSS評(píng)分（14.86±1.22）分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，高劑量組患者NIHSS評(píng)分（7.53±1.08）分，低劑量組患者NIHSS評(píng)分（9.37±1.30）分，均明顯低于治療前，且高劑量組評(píng)分明顯低于低劑量組評(píng)分（P＜0.05）。

2.2 兩組臨床療效比較 高劑量組有效率（90.48%），明顯高于低劑量組有效率（75.00%），P＜0.05。見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.3 兩組治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)比較 治療前，兩組血細(xì)胞比容、全血黏度、纖維蛋白原、紅細(xì)胞最大聚集指數(shù)等血液流變學(xué)指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療4周后，各項(xiàng)指標(biāo)均較治療前明顯降低，且高劑量組明顯低于低劑量組，P＜0.05。見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)比較（±s）

表2 兩組治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)比較（±s）

注：與治療前比較，#P＜0.05；與低劑量組比較，*P＜0.05。

紅細(xì)胞最大聚集指數(shù)高劑量組低劑量組組別 n 時(shí)間 血細(xì)胞比容（%）全血黏度（mPa·s）纖維蛋白原（g/L）63 64治療前治療后治療前治療后42.12±4.34 34.01±3.60#*43.14±4.26 38.08±3.41#8.91±1.77 6.13±1.04#*8.69±1.31 7.38±1.10#6.72±0.67 4.86±0.94#*6.58±0.73 5.79±0.87#8.01±0.24 6.25±0.30#*7.99±0.32 7.68±0.22#

2.4 兩組治療前后血清Lp-PLA2水平比較 治療前，高劑量組血清Lp-PLA2水平（246.11±20.63）ng/ml與低劑量組血清Lp-PLA2水平為（241.62±21.50）ng/ml比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，高劑量組Lp-PLA2水平為（198.57±20.34）ng/ml，低劑量組Lp-PLA2水平為（206.64±20.83）ng/ml，兩組Lp-PLA2水平均明顯降低，且高劑量組明顯低于低劑量組，P＜0.05。

2.5 兩組出血事件發(fā)生情況比較 高劑量組出血事件發(fā)生率（11.11%）與低劑量組（6.35%）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組出血事件發(fā)生率比較[例（%）]

3 討論

IS是腦卒中常見(jiàn)的臨床分型，該病發(fā)病率約為出血性腦卒中的3倍，呈逐年增高趨勢(shì)，致死率及致殘率較高。臨床研究表明[6]，IS的發(fā)病機(jī)制為腦動(dòng)脈粥樣硬化，炎癥反應(yīng)是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的根本原因。Lp-PLA2作為一種炎性標(biāo)志物，通過(guò)特異性的水解血管內(nèi)膜下氧化低密度脂蛋白分子中的氧化磷脂，生成促炎產(chǎn)物溶血卵磷脂和氧化游離脂肪酸，最終導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成，引起血管栓塞，引發(fā)卒中。因此，常認(rèn)為L(zhǎng)p-PLA2的生物活性和水平與缺血性腦卒中密切相關(guān)。分泌入血的Lp-PLA2具有高度特異性及極低變異性，故測(cè)定其水平可精確定量反應(yīng)粥樣硬化斑塊的炎癥反應(yīng)過(guò)程。此外，Lp-PLA2介導(dǎo)的細(xì)胞因子還能降解纖維帽中的膠原纖維，增加粥樣斑塊的不穩(wěn)定性，甚至促進(jìn)斑塊破裂。臨床對(duì)該指標(biāo)的檢測(cè)可對(duì)急性缺血性腦卒中起到積極的預(yù)測(cè)作用及有效評(píng)定卒中預(yù)后效果。本研究使用不同劑量的硫酸氯吡格雷作用于IS患者，結(jié)果顯示，所有患者的Lp-PLA2水平均得到了明顯改善，提示氯吡格雷能通過(guò)降低Lp-PLA2水平發(fā)揮強(qiáng)效抗炎作用，但高劑量組水平降低更加顯著，表明高劑量的硫酸氯吡格雷具有更強(qiáng)的抗炎作用，進(jìn)而抑制動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展。

有研究表明[7]，炎癥反應(yīng)導(dǎo)致血管栓塞，患者局部腦組織缺血性壞死，引發(fā)顱內(nèi)血流受阻，出現(xiàn)缺血缺氧、顱內(nèi)壓紊亂等臨床綜合征，進(jìn)而導(dǎo)致患者出現(xiàn)不同程度的神經(jīng)功能缺損。氯吡格雷可疏通血管，促進(jìn)缺血腦部血流供應(yīng)改善，減輕患者神經(jīng)功能損傷。本研究對(duì)患者治療前后進(jìn)行神經(jīng)功能NIHSS評(píng)分結(jié)果表明，使用硫酸氯吡格雷治療后，兩組NIHSS評(píng)分均明顯下降，且高劑量組評(píng)分明顯低于低劑量組有效率。結(jié)果顯示，高劑量組治療有效率為90.48%，明顯高于低劑量組的75.00%，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，無(wú)顯著性差異，說(shuō)明加大硫酸氯吡格雷劑量更能改善IS患者神經(jīng)功能損傷，明顯提高療效，且具有安全性。

IS患者血管內(nèi)皮受損，血小板聚集能力被激活，致使IS患者常處于血液高凝狀態(tài)，是缺血性卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，臨床可經(jīng)血液流變學(xué)指標(biāo)反映血液的黏滯性及聚集性，從而判斷患者病情[8]。本研究中，給予IS患者氯吡格雷治療后血細(xì)胞比容、全血黏度、纖維蛋白原等血液流變學(xué)指標(biāo)水平顯著下降，高劑量組指標(biāo)水平明顯低于低劑量組，表明氯吡格雷通過(guò)選擇性結(jié)合血小板膜表面的ADP受體，拮抗纖維蛋白與血小板膜糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受體結(jié)合，從而發(fā)揮抗血小板聚集作用，改善血流動(dòng)力學(xué)，高劑量可進(jìn)一步改善患者血流動(dòng)力血情況，促進(jìn)療效的提升。故高劑量的硫酸氯吡格雷從炎癥反應(yīng)及血液流動(dòng)學(xué)等各方面改善IS患者預(yù)后效果顯著高于低劑量，其高低劑量使用爭(zhēng)議在于出血事件的發(fā)生情況，國(guó)外有研究顯示[9]，低劑量的硫酸氯吡格雷可避免患者治療過(guò)程中發(fā)生出血。本研究結(jié)果顯示，高劑量組患者出血事件發(fā)生率與低劑量組相比無(wú)顯著性差異，在胃腸道耐受和出血安全性方面均較好，但不排除本研究樣本量較小及為單因素變量研究帶來(lái)的局限性，值得進(jìn)一步研究。綜上所述，硫酸氯吡格雷通過(guò)抗血小板聚集作用治療缺血性腦卒中，高劑量治療效果較低劑量顯著，且具有較好的安全性，具有臨床應(yīng)用價(jià)值。