生物制劑治療特應(yīng)性皮炎的研究進(jìn)展

王滋鴻 柏冰雪

特應(yīng)性皮炎(AD)是兒童期最常見(jiàn)的炎癥性皮膚病，約累及20%的兒童[1]。此病多數(shù)會(huì)在青春期前好轉(zhuǎn)，部分會(huì)持續(xù)到成年期，少部分患者于成年期發(fā)病[2]。近幾年，生物療法發(fā)展迅速。生物制劑是一類靶向作用于特定炎癥介質(zhì)的藥物。最近，多項(xiàng)臨床試驗(yàn)證明，靶向阻斷在AD發(fā)病機(jī)理中起關(guān)鍵作用的細(xì)胞因子或介質(zhì)對(duì)于治療AD具有一定的功效，生物制劑似乎成為成人AD患者充滿希望的治療方法。本文就目前對(duì)阻斷或選擇性抑制白細(xì)胞介素(IL)-4、IL-13、IL-22、IL-31和IL-33的生物藥物的研究進(jìn)展做一綜述。

1 IL-4和/或IL-13抑制劑

1.1 dupilumab 一種全人單克隆抗體，可與IL-4和IL-13受體共有的α鏈亞基結(jié)合[3]，令JAK/STAT途徑下游的受體信號(hào)傳導(dǎo)下調(diào)，而該調(diào)節(jié)通路參與了AD發(fā)病機(jī)制中許多基因的表達(dá)[4]。2017年3月，dupilumab因?yàn)槠洫?dú)特的療效被美國(guó)通過(guò)綠色通道批準(zhǔn)用于治療成人中重度AD。同年9月，歐洲藥品管理局(EMA)也在歐洲批準(zhǔn)其作為AD患者一線用藥[5]。dupilumab適用于中至重度AD患者，由皮下注射給藥，推薦劑量為初始600 mg(在不同注射部位兩次300 mg注射)，每隔周給予300 mg?？蓡为?dú)或聯(lián)合局部外用糖皮質(zhì)激素(TCS)使用[6]。它還對(duì)患有持續(xù)性哮喘和嗜酸粒細(xì)胞升高的患者有效，改善肺功能，減少病情的進(jìn)一步惡化，并抑制Th2的生物活性[7]。一項(xiàng)對(duì)成人中重度AD患者的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)表明，與安慰劑相比，接受dupilumab治療的患者在濕疹面積及嚴(yán)重程度指數(shù)(EASI)中顯示病情至少改善了75%[8]，dupilumab組中達(dá)到EASI-50和EASI-90患者的百分比、特應(yīng)性皮炎評(píng)分(SCORAD)的改善和皮損面積的減少均顯著高于安慰劑組[8]。進(jìn)一步的III期臨床試驗(yàn)旨在分析中重度AD患者使用dupilumab并聯(lián)合TCS的長(zhǎng)期治療情況[9]，結(jié)果顯示，在第52周，與其他兩組相比，接受dupilumab聯(lián)合TCS治療的患者療效更為明顯。dupilumab的療效已經(jīng)在有對(duì)環(huán)孢菌素A(CsA)反應(yīng)不良/不耐受的成年患者中得到證實(shí)[10]。實(shí)驗(yàn)篩選了390例對(duì)CsA反應(yīng)不良/不耐受或醫(yī)學(xué)上無(wú)法接受CsA治療的患者[10]，與安慰劑+TCS組相比，dupilumab qw+TCS組和dupilumab q2w+TCS組在第16周達(dá)到EASI-75的患者比例更高。迄今為止，在該領(lǐng)域進(jìn)行的所有臨床研究中，dupilumab顯示出了良好的安全性，無(wú)劑量限制性毒性，副作用低。與dupilumab相關(guān)的最常見(jiàn)不良事件(AE)是注射部位反應(yīng)，主要表現(xiàn)為短暫的紅斑或水腫。結(jié)膜炎似乎是唯一的特異性副作用，可用0.1%氟米龍滴眼液或0.03%他克莫司眼膏治療[11]。dupilumab引起結(jié)膜炎的原因尚不完全清楚，推測(cè)，阻斷IL-4和IL-13會(huì)增加特應(yīng)性角膜結(jié)膜中特異性配體的活性，如OX40配體[12]。通常，dupilumab誘導(dǎo)的結(jié)膜炎中，90%以上為輕度或中度，且容易消退，在文獻(xiàn)中只有一例雙側(cè)結(jié)膜炎伴隨瘢痕性外翻，與AD的dupilumab治療相關(guān)[13]。與所有治療性蛋白質(zhì)一樣，dupilumab也具有免疫原性，可以刺激患者產(chǎn)生中和抗體[14]。

目前還有一些正在進(jìn)行的研究將顯示兒童與青少年AD患者是否經(jīng)歷同樣積極的影響，甚至進(jìn)一步擴(kuò)大dupilumab的治療適應(yīng)癥[15]。

1.2 tralokinumab 一種特異性中和IL-13的人單克隆抗體(mAb)[16]。IL-13是一種與AD的發(fā)病機(jī)理有關(guān)的多效應(yīng)Th2細(xì)胞因子，它通過(guò)下調(diào)絲聚蛋白的表達(dá)而破壞皮膚屏障功能[17，18]，AD患者的皮損及無(wú)皮損皮膚中IL-13的表達(dá)均增加，且與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)[19]。一項(xiàng)涉及204例中重度成人AD患者的臨床II期試驗(yàn)，隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究表明[16]，在第12周，與安慰劑相比，每?jī)芍芤淮巫⑸?00 mg tralokinumab的患者AD癥狀顯著改善，且血清IL-13表達(dá)水平越高，對(duì)tralokinumab的反應(yīng)越好；而安慰劑組療效較好的原因可能與聯(lián)合應(yīng)用TCS有關(guān)。所有組中最常見(jiàn)的AE是上呼吸道感染、鼻咽炎和頭痛[16]。所有數(shù)據(jù)表明，tralokinumab治療與AD癥狀的早期改善與可接受的安全性和耐受性相關(guān)。

1.3 lebrikizumab 一種特異性靶向IL-13的人源化單克隆抗體[20]。近來(lái)，一項(xiàng)面向中重度成人AD患者的II期、隨機(jī)、雙盲、多中心、安慰劑對(duì)照實(shí)驗(yàn)已完成[21]。共有209例患者被1∶1∶1∶1隨機(jī)分配至單次注射lebrikizumab 125 mg組，單次注射lebrikizumab 250 mg組，持續(xù)注射lebrikizumab 125 mg每4周一次，共12周組和持續(xù)注射安慰劑每4周一次，共12周組。在第12周，EASI-50更常見(jiàn)于每4周注射lebrikizumab 125 mg的患者，而不是每4周注射一次安慰劑的患者(82.4%vs 62.3%，P=0.026)。高安慰劑性能的原因可能是基于患者每日聯(lián)合應(yīng)用TCS的背景。lebrikizumab耐受性良好，組間不良事件發(fā)生率相似(所有l(wèi)ebrikizumab組為66.7%，安慰劑組為66.0%)，多為輕度或中度，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)藥物的AE劑量。在該研究中，每4周注射lebrikizumab 125mg的中重度AD患者癥狀顯著改善，僅單次注射lebrikizumab 125 mg和250 mg組的患者癥狀改善不明顯。

2 IL-22抑制劑fezakinumab

有研究發(fā)現(xiàn)，在急性和慢性AD患者的血清中，IL-22的含量增高，且增高水平與AD嚴(yán)重程度相關(guān)[19]。IL-22主要由Th22細(xì)胞產(chǎn)生，能夠通過(guò)破壞角質(zhì)形成細(xì)胞從而損傷表皮的屏障功能[22]。fezakinumab是一種針對(duì)IL-22的完全人單克隆抗體。最近，一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照實(shí)驗(yàn)(每2周靜脈注射fezakinumab單藥治療10周，隨訪評(píng)估至20周)已完成[23]。實(shí)驗(yàn)對(duì)60例成年AD患者進(jìn)行了資格評(píng)估，隨機(jī)分為fezakinumab(n=40)與安慰劑(n=20)兩組。結(jié)果顯示，重度患者在用藥12周(36.4%vs 22.3%，P<0.05)和20周(46.2% vs 22.6%，P<0.01)時(shí)，fezakinumab組相比于安慰劑組的患者，SCORAD評(píng)分顯著降低。中度AD患者對(duì)治療的反應(yīng)似乎較小[22]。在fezakinumab組和安慰劑組中，AE的發(fā)生頻率相似[23]?？傊@些數(shù)據(jù)顯示fezakinumab具有良好的耐受性，且停止用藥后可以保持較為持久的臨床改善。

3 IL-31受體抑制劑nemolizumab

研究發(fā)現(xiàn)，AD患者IL-31和IL-31R的皮膚表達(dá)增加[17]；此外，AD受試者的血清IL-31水平與表達(dá)IL-31的淋巴細(xì)胞水平也顯著增加[24]。此二項(xiàng)研究表明，血清與皮膚中IL-31的水平與AD嚴(yán)重程度相關(guān)[17，24]，IL-31在AD發(fā)病機(jī)制中起重要作用[25]。nemolizumab是一種針對(duì)IL-31受體A的單克隆抗體[17]。最近一項(xiàng)涉及264例中重度成年AD患者，為期12周的II期、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照實(shí)驗(yàn)完成[26]?；颊呙?周接受皮下注射nemolizumab(劑量為0.1,0.5或2.0 mg/kg體重)或安慰劑。在每4周接受nemolizumab注射的所有組中，從基線到第12周均觀察到患者的瘙癢癥狀明顯減少；所有藥物組的安慰劑結(jié)果均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。相對(duì)于安慰劑，注射0.5 mg和2 mg nemolizumab的患者EASI評(píng)分變化明顯更大。其中，AD惡化、鼻咽炎、上呼吸道感染、外周性水腫和肌酸激酶水平升高是最常見(jiàn)的AE，尤其是AD與外周水腫的惡化，nemolizumab組要比安慰劑組更為常見(jiàn)。

接下來(lái)，將上述實(shí)驗(yàn)延長(zhǎng)52周的II期雙盲試驗(yàn)對(duì)每4周(q4w)或8周(q8w)皮下注射nemolizumab的長(zhǎng)期療效和安全性進(jìn)行了評(píng)估[27]?；颊?n=191)繼續(xù)使用先前的nemolizumab劑量(0.1，0.5或2.0 mg/kg q4w或2.0 mg/kg q8w)[26]。在長(zhǎng)達(dá)64周的使用中，患者的瘙癢癥狀持續(xù)改善，其中0.5 mg/kg q4w組改善最明顯；EASI改善最明顯的是2.0 mg/kg q4w組。以上數(shù)據(jù)表明，nemolizumab對(duì)常規(guī)治療無(wú)法控制的中重度AD患者有效且耐受性好。長(zhǎng)期接受nemolizumab治療的患者最常見(jiàn)的AE是鼻咽炎(27%)、AD惡化(25%)、血肌酸磷酸激酶增加(11%)、上呼吸道感染(9%)、頭痛(8%)、外周性水腫(6%)和膿皰瘡(6%)。

4 IL-33抑制劑ANB020

研究發(fā)現(xiàn)，特應(yīng)性皮炎患者血清中IL-33水平升高，并與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)[28]。IL-33通過(guò)誘導(dǎo)人角質(zhì)形成細(xì)胞的STAT3通路和ERK磷酸化來(lái)下調(diào)絲聚蛋白的表達(dá)，從而導(dǎo)致皮膚屏障被破壞[29]。ANB020是抗IL-33的人單克隆抗體，一項(xiàng)針對(duì)中至重度成人AD，入組人數(shù)為12人的II期臨床實(shí)驗(yàn)近期完成[30]。入組者在為期2周的安慰劑治療后，靜脈注射ANB020 300 mg。統(tǒng)計(jì)到第29天，61%的患者EASI評(píng)分降低，83%的患者達(dá)到了EASI-50；第57天，所有患者達(dá)到EASI-50，42%的患者達(dá)到了EASI-75。ANB020對(duì)于AD似乎產(chǎn)生了一定的療效，但仍需后續(xù)實(shí)驗(yàn)進(jìn)行證實(shí)。

5 結(jié)語(yǔ)

AD的發(fā)病率在世界范圍內(nèi)不斷增加，尤其多發(fā)于工業(yè)化國(guó)家和城市化地區(qū)。由于AD慢性病程、主觀癥狀明顯，極大影響了患者的生活質(zhì)量。目前，只有少數(shù)系統(tǒng)性免疫抑制劑可用于中重度AD，而CsA是唯一獲得許可的治療藥物。免疫抑制劑的嚴(yán)重副作用限制了它們的臨床使用，因此我們需要更安全有效的藥物。在過(guò)去幾年中，關(guān)于AD發(fā)病機(jī)制的更多知識(shí)使得開(kāi)發(fā)能夠阻斷個(gè)體炎癥介質(zhì)的新靶向藥物成為可能。目前已經(jīng)開(kāi)發(fā)了一些針對(duì)特定細(xì)胞因子(IL-4，IL-13，IL-22，IL-31，IL-33)的單克隆抗體。從大多數(shù)藥劑的療效和安全性試驗(yàn)中獲得的數(shù)據(jù)令人鼓舞，dupilumab(抗IL-4/IL-13)相較于其他研究中的單克隆抗體，作用路徑更廣，研究數(shù)據(jù)更充足，成為一些國(guó)家唯一批準(zhǔn)用于AD的生物制劑?？傊镏苿┋煼▽⒖赡軙?huì)顯著改變AD的治療史，我們希望能夠通過(guò)維持患者病情穩(wěn)定、減少病情發(fā)作頻率和程度的方式，提高AD患者的生活質(zhì)量。