結(jié)核病患者治療管理新技術(shù)的應(yīng)用與進(jìn)展

吳波

根據(jù)2018年WHO報(bào)道，結(jié)核病目前仍然是全球廣泛流行的傳染病，發(fā)病率和死亡率居高不下，2017年中國結(jié)核病患者數(shù)量仍然位居全球第二位，已成為全球30個(gè)結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家之一[1]。結(jié)核病的治療需遵循早期、規(guī)律、全程、適量、聯(lián)合5項(xiàng)原則，6個(gè)月及以上化療時(shí)間內(nèi)的患者依從性是保證治療成功的重要因素，提升治療依從性是控制結(jié)核病疫情的關(guān)鍵措施。依從性不佳會(huì)造成患者不規(guī)則治療和中途停藥，會(huì)導(dǎo)致病情反復(fù)、加重或?qū)е履投嗨幗Y(jié)核病產(chǎn)生[2]，使疫情居高不下、活動(dòng)性結(jié)核病廣泛傳播。

結(jié)核病治療管理方式以面視下服藥(directly observed treatment，DOT)為主。從1990年開始，我國政府逐漸將DOT納入到全國結(jié)核病防治規(guī)劃主要措施中，對(duì)有效提高患者規(guī)律用藥率意義重大[3]。但在實(shí)施過程中由于社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平不均、交通不便、患者意識(shí)不足、基層衛(wèi)生資源短缺等原因，造成DOT管理的落實(shí)比例比較低，如2004年重慶市的一項(xiàng)研究表明，肺結(jié)核患者執(zhí)行DOT者僅為16%[4]，結(jié)合DOT對(duì)當(dāng)?shù)匦l(wèi)生資源造成的嚴(yán)重負(fù)擔(dān)，認(rèn)為DOT的適用性具有較大局限，全面落實(shí)推廣具有一定難度[3]。因此，2015年WHO在《消除結(jié)核病策略》中明確提出，治療管理可根據(jù)患者意愿選擇其他先進(jìn)的技術(shù)和手段[5]。本研究針對(duì)近年來出現(xiàn)的一些新的提醒患者服藥和復(fù)診的治療管理技術(shù)，譬如電子藥盒、手機(jī)短信、視頻督導(dǎo)等，就其在結(jié)核病治療管理中的進(jìn)展綜述如下。

一、電子藥盒

為提升慢性病患者的服藥依從性，藥盒服藥提醒成為一個(gè)不斷進(jìn)化的解決方式。電子藥盒除了作為容納藥物的容器外，還具備提醒患者服藥的功能。早期電子技術(shù)不發(fā)達(dá)時(shí)藥盒僅有文字時(shí)間提示，隨著電子技術(shù)的發(fā)展，電子藥盒計(jì)時(shí)提醒應(yīng)勢(shì)而生，先進(jìn)的電子藥盒還具備監(jiān)測(cè)患者取藥情況的功能。但直到20世紀(jì)70年代，電子藥盒才逐漸應(yīng)用于患者服藥提醒[6]，進(jìn)而應(yīng)用于結(jié)核病治療管理中，因其適用于社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平不高的地區(qū)和經(jīng)濟(jì)文化水平不高的人群而得到廣泛應(yīng)用，對(duì)提升結(jié)核病患者服藥依從性起到積極作用。

Moulding和Caymittes[7]于2005年對(duì)104例潛伏性結(jié)核感染患者使用電子藥盒進(jìn)行了服藥提醒的研究，發(fā)現(xiàn)治療完成率與第1個(gè)月取藥率密切相關(guān)；其后De Sumari-de Boer等[8]于2015年在坦桑尼亞開展了一項(xiàng)使用電子藥盒的研究，納入了5例HIV感染患者和5例結(jié)核病患者，電子藥盒如未在指定時(shí)間打開，系統(tǒng)則會(huì)發(fā)送手機(jī)短信提醒患者服藥，最終6例患者的服藥依從性達(dá)到了95%以上，9例患者認(rèn)為電子藥盒在治療管理中起到了提醒作用。

我國開展了全世界最大規(guī)模的電子藥盒應(yīng)用于結(jié)核病治療管理的研究。Liu等[9]于2011—2012年在中國開展了一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，使用了電子藥盒作為結(jié)核病患者的治療管理工具，該電子藥盒可容納“隔日服藥方案”一個(gè)月的藥量，由醫(yī)務(wù)人員預(yù)先設(shè)置提醒時(shí)間，通過聲音提醒服藥，電子藥盒將記錄患者打開藥盒的操作，在每個(gè)月復(fù)診時(shí)，醫(yī)務(wù)人員從電子藥盒導(dǎo)出1個(gè)月的開盒服藥記錄并進(jìn)行評(píng)估。該研究電子藥盒組共納入997例患者，DOT組納入1104例患者，治療時(shí)間均為6個(gè)月，以患者漏服率為主要結(jié)局指標(biāo)，最終電子藥盒組的漏服率(17.0%)明顯低于DOT組(29.9%)，提示電子藥盒作為結(jié)核病患者的服藥管理工具能夠明顯提升服藥依從性和管理工作效率，對(duì)降低人力、物力成本意義重大。在此基礎(chǔ)上，桓世彤等[10]于2012年納入432例研究對(duì)象，通過對(duì)比電子藥盒取藥記錄和患者尿液中抗結(jié)核藥物殘留物的檢測(cè)結(jié)果(實(shí)際服藥行為)，評(píng)估了電子藥盒取藥記錄監(jiān)測(cè)肺結(jié)核患者服藥依從性的可行性，最終患者24 h內(nèi)電子藥盒的取藥記錄反映患者實(shí)際服藥行為的敏感度和特異度分別為99.5%和95.4%，與肺結(jié)核患者實(shí)際服藥行為高度一致。2016年，Liu 等[11]在之前研究的基礎(chǔ)上，使用改進(jìn)后的電子藥盒在中國農(nóng)村地區(qū)進(jìn)一步開展了研究，以驗(yàn)證改進(jìn)后的電子藥盒應(yīng)用情況，包括使用者的表現(xiàn)、滿意程度和可接受程度，最終顯示電子藥盒在資源有限地區(qū)的適用性高，醫(yī)患雙方均能夠接受。

以上研究較充分地驗(yàn)證了電子藥盒在結(jié)核病治療管理中的作用，對(duì)提升結(jié)核病患者服藥依從性起到了積極作用，為未來結(jié)核病患者管理新技術(shù)的應(yīng)用提供了有價(jià)值的參考。但由于電子藥盒的服藥信息需要在定期復(fù)診時(shí)由醫(yī)務(wù)人員從電子藥盒中導(dǎo)出，不具備通過互聯(lián)網(wǎng)實(shí)時(shí)向醫(yī)務(wù)人員傳輸服藥信息的功能，導(dǎo)致獲取患者服藥信息存在一定的遲滯，提示該技術(shù)仍具有進(jìn)一步完善的空間，相信隨著技術(shù)的不斷完善，該技術(shù)未來具有廣闊的應(yīng)用前景。

二、手機(jī)短信

隨著移動(dòng)通信技術(shù)的發(fā)展和普及，手機(jī)用戶快速增長，根據(jù)中華人民共和國工業(yè)和信息化部無線電管理局發(fā)布的《中國無線電管理年度報(bào)告(2018年)》[12]顯示，我國2018年移動(dòng)電話用戶總數(shù)達(dá)到15.7億戶，移動(dòng)電話用戶普及率達(dá)到112.2部/百人，使得通過手機(jī)短信管理結(jié)核病患者治療成為可能。

Lei等[13]2013年在重慶開展了一項(xiàng)橫斷面研究，分析了手機(jī)短信應(yīng)用于結(jié)核病治療管理的可行性，結(jié)果顯示91.1%的結(jié)核病患者擁有手機(jī)，80.4%的患者使用手機(jī)短信，說明手機(jī)短信具備應(yīng)用于結(jié)核病治療管理的基礎(chǔ)。目前已有較大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來評(píng)估手機(jī)短信作為結(jié)核病治療管理手段的效果。Liu等[9]2011—2012年的研究顯示，手機(jī)短信組的漏服率(27.3%)與DOT組的漏服率(29.9%)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示手機(jī)短信組的服藥依從性與DOT組接近，但手機(jī)短信組的患者丟失率要低于DOT組，說明手機(jī)短信對(duì)結(jié)核病治療管理、患者的追蹤與隨訪意義重大。Mohammed 等[14]2011—2014年在巴基斯坦卡拉奇開展了一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，納入了2207例患者，結(jié)果表明短信提醒的平均回復(fù)率為29%，手機(jī)短信組和DOT組的治療成功率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但未對(duì)患者服藥依從性進(jìn)行研究。另外，Bediang等[15]2013—2014年在喀麥隆開展了一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，手機(jī)短信組納入137例患者，傳統(tǒng)方式組納入142例患者，主要結(jié)局指標(biāo)是治療成功率和治愈率，結(jié)果顯示手機(jī)短信組和傳統(tǒng)方式組的主要結(jié)局指標(biāo)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Hirsch-Moverman等[16]2013—2015年在萊索托開展了一項(xiàng)657例患者的研究，使用手機(jī)短信治療管理HIV與MTB雙重感染的患者，結(jié)果顯示患者的服藥依從性并沒有明顯提升。Ngwatu等[17]在2018年開展了一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)，研究了移動(dòng)醫(yī)學(xué)手段對(duì)結(jié)核病治療管理的影響，其中有4篇文獻(xiàn)是手機(jī)短信對(duì)治療依從性影響的研究，結(jié)果均顯示手機(jī)短信作為服藥提醒方式并未明顯提升治療依從性和治療結(jié)局指標(biāo)。以上研究顯示，手機(jī)短信服藥提醒并未能提升結(jié)核病治療依從性，可能原因如下：一是定期發(fā)送的提醒服藥短信可能導(dǎo)致患者不敏感、厭倦，或未開聲音而遺忘，失去提醒服藥的作用；二是大部分研究采用標(biāo)準(zhǔn)化的短信，缺乏情感關(guān)注；三是患者接收到提醒服藥短信時(shí)，并不方便服藥，繼而遺忘服藥，導(dǎo)致提醒短信無效；四是手機(jī)短信提醒服藥和確認(rèn)服藥的方式比較簡單，功能比較單一，缺乏互動(dòng)性，導(dǎo)致患者粘性不足。

雖然在手機(jī)短信干預(yù)結(jié)核病治療管理的研究中并未取得服藥提醒可提升結(jié)核病患者治療依從性的明確證據(jù)，但在其他疾病領(lǐng)域的應(yīng)用研究中取得了進(jìn)展。如Marcolino等[18]開展的系統(tǒng)評(píng)價(jià)研究顯示，手機(jī)短信干預(yù)可提高1型和2型糖尿病患者及HIV感染患者的治療依從性；Mbuagbaw等[19]研究也顯示，手機(jī)短信服藥提醒可提升HIV感染患者的服藥依從性；另有研究發(fā)現(xiàn)手機(jī)短信提醒能夠提升50%門診患者的復(fù)診及時(shí)性[20]。

綜上所述，手機(jī)短信作為提醒服藥和健康促進(jìn)的手段，盡管提升結(jié)核病治療依從性的證據(jù)不足，但對(duì)克服交通不便、醫(yī)務(wù)人員短缺和社會(huì)歧視等弊端[21]有其不可忽視的優(yōu)勢(shì)，且對(duì)提高基層醫(yī)務(wù)工作人員管理工作效率和降低醫(yī)療負(fù)擔(dān)也有明顯的實(shí)用價(jià)值。但近年來，隨著移動(dòng)互聯(lián)網(wǎng)技術(shù)的快速發(fā)展，移動(dòng)通信方式發(fā)生了巨大變化，手機(jī)短信技術(shù)面臨淘汰，已逐漸被更加先進(jìn)的通信方式所取代。

三、手機(jī)視頻督導(dǎo)

隨著互聯(lián)網(wǎng)的興起，手機(jī)上網(wǎng)用戶爆發(fā)式增長，根據(jù)中國互聯(lián)網(wǎng)絡(luò)信息中心(China Internet Network Information Center，CNNIC)發(fā)布的《第43次中國互聯(lián)網(wǎng)絡(luò)發(fā)展?fàn)顩r統(tǒng)計(jì)報(bào)告》[22]，我國目前網(wǎng)民規(guī)模達(dá)8.29億，普及率達(dá)59.6%，使用手機(jī)上網(wǎng)用戶已經(jīng)達(dá)到8.17億，這使得手機(jī)視頻督導(dǎo)結(jié)核病患者服藥(Video DOT，VDOT)成為可能。VDOT系統(tǒng)一般多由手機(jī)應(yīng)用小程序(簡稱“APP”)、云服務(wù)器和全球廣域網(wǎng)(World Wide Web，Web)醫(yī)務(wù)人員客戶端組成，除了可進(jìn)行視頻監(jiān)督服藥，還可實(shí)現(xiàn)服藥提醒功能，并隨著互聯(lián)網(wǎng)技術(shù)的發(fā)展，具備進(jìn)一步推廣的廣闊前景。

VDOT與手機(jī)短信同作為手機(jī)管理患者治療的手段，VDOT具備更加強(qiáng)大的功能和更高的效率，體現(xiàn)如下：(1)VDOT 可直接通過視頻驗(yàn)證患者是否服藥，而手機(jī)短信只能通過查看回復(fù)信息的方式間接獲??；(2)VDOT多應(yīng)用手機(jī)APP，可為患者提供更加便捷的自主管理移動(dòng)平臺(tái)，對(duì)加強(qiáng)患者和醫(yī)務(wù)人員的互動(dòng)[23]、更好開展健康促進(jìn)的潛力、提升患者治療依從性意義重大，相對(duì)于手機(jī)短信提醒具有成為結(jié)核病治療管理新方式的潛在優(yōu)勢(shì)。

目前，已有一定規(guī)模的研究評(píng)估了VDOT作為結(jié)核病治療管理手段的效果。房宏霞等[24]對(duì)深圳市的一項(xiàng)調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，VDOT方式的接受程度和配合程度均較高，提示將VDOT應(yīng)用于結(jié)核病治療管理有潛在優(yōu)勢(shì)。Chuck等[25]于2013—2014年在美國開展了一項(xiàng)390例結(jié)核病患者VDOT與DOT效果對(duì)比的研究，其中16%的結(jié)核病患者接受VDOT方式治療管理，84%的結(jié)核病患者接受DOT方式治療，結(jié)果顯示，VDOT組的服藥依從性為95%，DOT組為91%；1名醫(yī)務(wù)人員可以使用VDOT管理25例患者，高于DOT方式管理患者數(shù)量約1倍，可明顯節(jié)約人力資源，提高成本效益。另外，也有多項(xiàng)小規(guī)模的探索性VDOT研究。Garfein等[26]于2010—2012年在美國和墨西哥開展了一項(xiàng)52例結(jié)核病患者的VDOT研究，服藥依從性達(dá)到了93%以上，92%的患者相對(duì)于DOT方式更愿意使用VDOT。Nguyen等[27]于2016—2017年在越南開展了一項(xiàng)40例結(jié)核病患者的研究，在所有參加研究的40例患者中，有27例(71.1%)患者完成了所有服藥，在所有服用的藥劑中，88.4%的藥劑被正確記錄。而Molton等[28]2016年使用VDOT系統(tǒng)開展了一項(xiàng)42例結(jié)核病患者的研究，以服藥視頻記錄計(jì)算服藥依從性達(dá)到約90%，以藥物劑量計(jì)算服藥依從性可達(dá)93.8%，兩種方式依從性基本一致；而Holzman等[29]2016—2017年在美國開展的一項(xiàng)28例結(jié)核病患者的VDOT研究結(jié)果也顯示，DOT方式的服藥依從性(98%)與VDOT(94%)間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。綜上，在部分研究中結(jié)核病患者對(duì)VDOT系統(tǒng)接收程度高，可提升治療依從性、降低醫(yī)療資源負(fù)擔(dān)，能夠取得很好的成本效益。

VDOT也有一定局限性，由于VDOT對(duì)手機(jī)APP和相應(yīng)互聯(lián)網(wǎng)平臺(tái)的開發(fā)要求高，對(duì)使用患者和醫(yī)務(wù)人員的文化素質(zhì)要求也較高，使得部分落后貧困地區(qū)和對(duì)手機(jī)操作不熟悉的老齡患者可能并不適用。另外，作為最新的應(yīng)用技術(shù)，VDOT的優(yōu)劣勢(shì)及應(yīng)用效果還需要大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

四、手機(jī)APP

手機(jī)APP是使用VDOT的重要載體和平臺(tái)，但受技術(shù)和網(wǎng)絡(luò)條件限制，早年開發(fā)的部分手機(jī)APP不具備VDOT功能，但隨著互聯(lián)網(wǎng)技術(shù)的發(fā)展普及和5G技術(shù)的高速發(fā)展，在手機(jī)APP中植入VDOT模塊日漸成熟。除VDOT外，還有更多類型的手機(jī)APP被用于疾病的治療管理，如對(duì)于哮喘、高血壓、糖尿病、痛風(fēng)、鐮狀細(xì)胞病和日常健康管理，并證明可提高治療依從性[30-35]。以上研究均以手機(jī)APP中的以下功能方式提高治療依從性，為結(jié)核病服藥提醒管理提供了可行性參考：(1)評(píng)價(jià)疾病癥狀的問卷調(diào)查；(2)有關(guān)疾病常識(shí)的健康促進(jìn)視頻；(3)服藥提醒信息；(4)與醫(yī)務(wù)人員進(jìn)行聯(lián)系交談，醫(yī)務(wù)人員可以從電腦端查看到患者的各項(xiàng)信息，并向患者發(fā)送信息。

在結(jié)核病治療管理領(lǐng)域，手機(jī)APP非VDOT功能的應(yīng)用研究數(shù)量極少。解艷濤等[36]2016年在北京開展了一項(xiàng)非VDOT手機(jī)APP管理264例結(jié)核病患者的研究，患者可接收手機(jī)APP服藥提醒，并通過APP提交已服藥信息，具備了醫(yī)患溝通和健康促進(jìn)的功能，但規(guī)律服藥點(diǎn)擊率僅為18.6%，可能原因如下：服藥提醒和點(diǎn)擊服藥確認(rèn)是兩個(gè)獨(dú)立步驟，患者可能出現(xiàn)通過提醒已服藥但未點(diǎn)擊確認(rèn)的情況；患者對(duì)APP功能未充分了解，未養(yǎng)成使用習(xí)慣；因手機(jī)設(shè)置問題導(dǎo)致提醒功能不能正常實(shí)現(xiàn)，影響正常使用；部分患者由家屬代用APP，而家屬對(duì)于患者的真實(shí)服藥情況難以把握，無法充分利用APP功能。因此，可以預(yù)見，未來結(jié)核病手機(jī)管理APP逐漸加入VDOT功能，一定會(huì)成為新的發(fā)展方向。

五、服藥傳感器

以上各種患者服藥提醒管理技術(shù)均是通過管理平臺(tái)進(jìn)行了服藥信息反饋，對(duì)患者是否真正服藥無法確定。理論上可以監(jiān)測(cè)患者服藥后的藥物代謝和藥物服用情況，但藥物代謝產(chǎn)物的檢測(cè)過程復(fù)雜且難以執(zhí)行，也不適合患者自行開展；而監(jiān)測(cè)藥物服用情況，需在現(xiàn)代化高科技和較高開發(fā)資金的支持下開發(fā)服藥傳感設(shè)備，近年來相關(guān)研究還非常少。Belknap等[37]于2012年在美國開展了一項(xiàng)通過服藥傳感器監(jiān)測(cè)結(jié)核病患者治療的30例患者研究。該研究中的服藥傳感器系統(tǒng)由1 mm×1 mm的攝入傳感器和一套可穿戴在體外的傳感器組成，在患者服藥后，攝入傳感器可被胃液激活并發(fā)送信號(hào)到體外的可穿戴傳感器。在研究中，可攝入的傳感器被植入在惰性藥片中，在與抗結(jié)核藥物共同服用后，系統(tǒng)即可通過傳感器記錄服藥時(shí)間，結(jié)果顯示95%以上的服藥記錄是準(zhǔn)確的，提示服藥傳感器監(jiān)測(cè)有望成為DOT的有效補(bǔ)充治療管理方式。

小 結(jié)

隨著手機(jī)應(yīng)用的普及、科技的發(fā)展和互聯(lián)網(wǎng)技術(shù)的興起，越來越多的新技術(shù)被應(yīng)用于結(jié)核病治療管理研究中，并涉及結(jié)核病治療管理中的多個(gè)主要領(lǐng)域，包括電子藥盒、手機(jī)短信、VDOT、手機(jī)APP以及服藥傳感器等技術(shù)，以及服藥和復(fù)診提醒、健康教育、服藥確認(rèn)和醫(yī)患互動(dòng)等。新技術(shù)具有節(jié)省人力資源、降低醫(yī)療資源負(fù)擔(dān)和提高效率的作用。盡管目前大部分新技術(shù)的應(yīng)用研究還處于探索階段，但大規(guī)模的電子藥盒隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)已有開展[9]。結(jié)合目前技術(shù)水平的發(fā)展和研究進(jìn)展，手機(jī)APP為基礎(chǔ)的VDOT技術(shù)完全可以取代手機(jī)短信技術(shù)，而電子藥盒和VDOT技術(shù)可能會(huì)因?yàn)閼?yīng)用于不同結(jié)核病患者群體，兼顧各類人群和地區(qū)的區(qū)別性使用需求而得以進(jìn)一步完善和發(fā)展，最有可能得以投入使用。對(duì)于資源有限的不發(fā)達(dá)地區(qū)和對(duì)移動(dòng)手機(jī)使用不熟悉的老齡患者，電子藥盒的適用性可能更高；而手機(jī)APP的相關(guān)研究目前主要見于中高收入國家和地區(qū)[38]，其適用范圍可能也主要集中在經(jīng)濟(jì)較發(fā)達(dá)地區(qū)及年輕患者中。隨著科技的進(jìn)步，未來開發(fā)適用面更廣的新技術(shù)和設(shè)備是需要考慮的問題，比如融合VDOT技術(shù)的電子藥盒的開發(fā)，很可能成為患者服藥管理的新方向。