HBV感染與彌漫大B細胞淋巴瘤相關(guān)性研究進展

孫媛媛，張明智

鄭州大學第一附屬醫(yī)院腫瘤科 鄭州 450052

近幾年，惡性淋巴瘤的發(fā)病率逐年升高，在我國常見惡性腫瘤中排第8位，其中非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma，NHL)占惡性淋巴瘤的85%～90%[1]。而彌漫大B細胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma,DLBCL)是最常見的NHL,占全部NHL的30%～40%,是一組異質(zhì)性很強的侵襲性淋巴瘤[2]。彌漫大B細胞淋巴瘤可以原發(fā)于淋巴結(jié)內(nèi)或結(jié)外任何部位。典型表現(xiàn)是出現(xiàn)淋巴結(jié)內(nèi)或結(jié)外迅速增長的腫塊，同時可伴發(fā)熱等癥狀，伴隨疾病進展常發(fā)生擴散。若未及時診治，患者將會在短期內(nèi)死亡。

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染是全球健康問題，流行病學研究[3]顯示HBV在亞洲、非洲、南美洲等的發(fā)展中國家感染率高于發(fā)達國家，中國是HBV感染高流行區(qū)，3歲以上人群中HBsAg陽性率達9.09%。據(jù)統(tǒng)計，HBV感染與NHL的發(fā)生具有相關(guān)性[4-5]。故探究HBV與彌漫大B細胞淋巴瘤的關(guān)系具有很大的現(xiàn)實意義。本文現(xiàn)對兩者的關(guān)系綜述如下。

1 HBV感染與彌漫大B細胞淋巴瘤臨床特征的關(guān)系

HBV是嗜肝DNA病毒科中正類嗜肝DNA病毒屬。由不完全的環(huán)狀雙鏈DNA組成，長的為負鏈，短的為正鏈。HBV 基因組中4個開放讀碼框架均位于負鏈，分別為S區(qū)、C區(qū)、P區(qū)和X區(qū)。S區(qū)主要編碼HBsAg；C區(qū)主要編碼HBeAg和HBcAg；P區(qū)編碼一個大分子堿性多肽，參與HBV的復制；X區(qū)編碼的X蛋白具有反式激活作用,可以激活HBV自身多種調(diào)控基因[6]。

淋巴瘤患者HBV感染率高于非淋巴瘤患者，而HBV感染者淋巴瘤的發(fā)生率亦高于非HBV感染者[7]。HBV感染與B細胞性NHL的相關(guān)性強于T細胞性NHL[5,8]，并且在侵襲性B細胞淋巴瘤中作用顯著[8-10]，尤其是彌漫大B細胞淋巴瘤[5,11]。馮燕、韋花媚等[12-13]調(diào)查發(fā)現(xiàn)，彌漫大B細胞淋巴瘤患者中HBV感染率高于其他腫瘤患者，也高于非腫瘤患者。

迄今為止，很多研究結(jié)果顯示感染與未感染HBV的彌漫大B細胞淋巴瘤患者在臨床病理特征方面的差異有統(tǒng)計學意義，但HBV感染與疾病預后的關(guān)系仍然存在爭議。單麗珠等[2]發(fā)現(xiàn)感染HBV的彌漫大B細胞淋巴瘤患者發(fā)病中位年齡為47歲， 未感染患者為58歲，前者小于后者；感染HBV的患者脾臟和肝臟受累多見，化療期間肝功能損害發(fā)生率高于未感染患者(47.4%vs26.2%)；預后方面，感染HBV的彌漫大B細胞淋巴瘤患者3 a總體生存率為64.1%，3 a無進展生存率為35.9%，未感染者分別為61.7%和23.7%，兩組差異無統(tǒng)計學意義。羅瞾等[14]、LAW等[15]國內(nèi)外學者的臨床研究結(jié)果也顯示HBsAg陽性和陰性的彌漫大B細胞淋巴瘤患者生存預后差異無統(tǒng)計學意義。然而，Al-Mansour等[16]調(diào)查發(fā)現(xiàn)，HBsAg陽性和(或)HBcAb陽性的彌漫大B細胞淋巴瘤患者3 a無進展生存率為52%，3 a總體生存率為77%；HBsAg陰性合并HBcAb陰性患者分別為76%和93%，兩者生存預后差異有統(tǒng)計學意義。Yan等[17]、Deng等[18]、Guo等[19]的研究結(jié)果同樣也證明感染HBV的彌漫大B細胞淋巴瘤患者相比HBV陰性患者預后不佳。

2 HBV在彌漫大B細胞淋巴瘤發(fā)生中的作用

HBV不僅具有嗜肝性，還具有親淋巴細胞活性，故其在淋巴瘤發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用[20]。一方面，HBV可激活免疫系統(tǒng)，使免疫細胞產(chǎn)生大量細胞因子，引起免疫紊亂，同時HBV還可損傷被其感染的免疫細胞，增加淋巴瘤形成的危險性。另一方面，HBV通過激活原癌基因、抑制抑癌基因等機制使淋巴細胞克隆性增生，進一步導致淋巴瘤的形成[21]。Wang等[22]發(fā)現(xiàn)HBV X蛋白在彌漫大B細胞淋巴瘤瘤體中表達增加。Zhao等[23]的研究顯示X蛋白并非通過促進細胞生長，而是通過抑制DNA損傷反應蛋白CHK2的激活，引發(fā)S期停滯，從而使彌漫大B細胞淋巴瘤細胞對含甲氨蝶呤及阿糖胞苷的化療方案耐藥。感染HBV的彌漫大B細胞淋巴瘤患者瘤細胞及外周血標本全外顯子測序結(jié)果顯示，HBV感染可增加基因突變，HBV相關(guān)基因與Bcl-6、抑癌基因FOXO1及C3H1型鋅指蛋白36(zinc finger protein 36,C3H type-like 1,ZFP36L1)有關(guān)。ZFP36L1是一種高度保守且具有CCCH(Cys-Cys-Cys-His)型RNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域的蛋白質(zhì)，其可促進單核/巨噬細胞的分化[24-25]。HBV感染后可激活宿主細胞JAK/STAT通路，從而促進細胞增長[26]。Liu等[27-28]發(fā)現(xiàn)感染HBV的彌漫大B細胞淋巴瘤患者的腫瘤浸潤淋巴細胞上PD-1表達增加，瘤體中MYC基因重排增加，可能與其不良預后有關(guān)。張宇等[29]認為感染HBV的彌漫大B細胞淋巴瘤腫瘤組織中Bcl-2、c-myc、Bcl-2/c-myc等的表達及國際預后指數(shù)(international prognostic index，IPI)評分均與預后相關(guān)，HBV感染可能通過調(diào)控Bcl-2表達影響彌漫大B細胞淋巴瘤的發(fā)生、發(fā)展及預后。胡利娟等[30]報道乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)與HBV有協(xié)同作用，對彌漫大B細胞淋巴瘤患者的預后產(chǎn)生不良影響。施倫波、魏征等[31-32]的研究表明，感染HBV的彌漫大B細胞淋巴瘤患者在化療過程中易出現(xiàn)細胞免疫功能下降，經(jīng)檢測，HBsAg陽性患者外周血CD4+T細胞計數(shù)在化療后2～4個月顯著低于HBsAg陰性患者，并且HBsAg陽性患者CD4+T細胞/CD8+T細胞比例降低。

3 HBV在彌漫大B細胞淋巴瘤抗腫瘤治療中的作用

在彌漫大B細胞淋巴瘤治療過程中，包含糖皮質(zhì)激素或蒽環(huán)類的化學治療、靶向治療、免疫治療、放療、移植等都是HBV激活的危險因素。糖皮質(zhì)激素不僅可以抑制機體的免疫功能，使病毒清除能力下降，同時還可直接作用于HBV，促進病毒復制，導致HBV再激活[33]，故在彌漫大B細胞淋巴瘤化療過程中可以適當減少糖皮質(zhì)激素的用量[34]。近幾年興起的靶向治療可以延長彌漫大B細胞淋巴瘤患者的生存期，但同時也增加了HBV再激活的風險。多項研究結(jié)果證明，與單一的類CHOP樣治療比較，包含利妥昔單抗的類CHOP樣治療增加了HBsAg陽性或HBsAg陰性合并HBcAb陽性的淋巴瘤患者HBV再激活率[35-37]，而HBsAb陽性的淋巴瘤患者HBV再激活率明顯下降[38-39]。其他靶向治療藥物如新型抗CD20單克隆抗體Obinutuzumab、抗CD52單克隆抗體Alemtuzumab[40]、抗CD30單克隆抗體Brentuximab vedotin、布魯頓酪氨酸蛋白激酶(Bruton tyrosine kinase,BTK)抑制劑Ibrutinib、PI3K抑制劑Idelalisib、酪氨酸激酶抑制劑(TKI)如Imatinib和Nilotinib、CCR4抑制劑Mogamulizumab 等，也與HBV再激活有關(guān)[41-42]。這就要求在彌漫大B細胞淋巴瘤治療及隨訪過程中應密切關(guān)注治療方案是否包含利妥昔單抗[43]等單克隆抗體，應監(jiān)測患者的肝功能、乙肝標志物、HBV DNA水平及淋巴細胞/單核細胞比值[44]等，評估患者是否需要在治療前行抗HBV治療并選擇合適的抗病毒藥物。目前選用的抗HBV藥物主要有核苷和核苷酸類藥物，其中使用最多的核苷類藥物有拉米夫定(LAM)、阿德福韋酯(ADV)、替比夫定(LDT)、恩替卡韋(ETV)、替諾福韋酯(TDF)5種[45]。Lin等[46]比較了恩替卡韋與拉米夫定的Ⅲ期臨床試驗結(jié)果，認為恩替卡韋對接受R-CHOP方案治療的彌漫大B細胞淋巴瘤患者效果更佳。中國臨床腫瘤學會等擬定的《淋巴瘤免疫化療HBV再激活預防和治療中國專家共識》建議，預防性抗病毒治療的療程不少于12個月，至少也達到免疫化療結(jié)束后6個月以上[47]。吳勇等[48]通過小鼠實驗證實，利用PD-L1抑制劑阻斷PD-1/PD-L1信號通路可增強抗病毒特異的T細胞功能，逆轉(zhuǎn)免疫耐受，為慢性乙型肝炎的治療提供了新途徑。 目前，不同中心及研究機構(gòu)報道的感染和未感染HBV的彌漫大B細胞淋巴瘤患者的生存預后不盡相同。為防治彌漫大B細胞淋巴瘤抗腫瘤治療過程中HBV再激活，需根據(jù)患者病情及實驗室指標等，選擇最佳抗病毒藥物，使患者從中受益。未來需要更多的前瞻性研究進一步探討HBV感染與彌漫大B細胞淋巴瘤之間的關(guān)系，為治療提供理論依據(jù)。