布魯氏菌病復發(fā)1例報告并文獻復習

黃寧 朱蕾 張建勇（通訊作者）

（1遵義醫(yī)學院研究生 貴州 遵義 563000）

（2遵義醫(yī)學院呼吸二科 貴州 遵義 563000）

布魯氏菌?。╞rucellosis），簡稱“布病”，是由布魯氏菌引起的、以人和動物為主要傳染源的細菌性傳染病，全球每年約有50萬新發(fā)病例，近年發(fā)病率呈攀升趨勢。我國布病流行分布以東北、華北地區(qū)較多[1]。布魯氏菌可通過多種傳播途徑侵入人體，引起一系列變態(tài)反應和免疫反應。人布病表現(xiàn)以高熱、乏力、多汗、肌肉酸痛、關(guān)節(jié)炎癥及肝脾、淋巴結(jié)腫大等最為常見[2]，如病情遷延可導致敗血癥，嚴重者可累及多個系統(tǒng)器官功能受損，臨床表現(xiàn)復雜多樣且不典型，極易誤診，且抗生素治療后容易復發(fā)。故現(xiàn)將復發(fā)布病1例報道如下并做文獻復習，以提高廣大臨床醫(yī)生對該病的認識。

1.臨床資料

患者，43歲，女性，因“咳嗽、發(fā)熱10余天”于2018年3月入院。受涼后出現(xiàn)咳嗽、咳痰，以干咳為主，痰量少，伴間斷性發(fā)熱，以下午及夜間低熱為主，最高體溫39.7℃，伴畏寒、多汗、乏力，咳嗽劇烈時伴頭昏、頭痛，無關(guān)節(jié)痛、肌肉痛。10個月前曾診斷為“羊布魯氏菌病”合并“亞急性甲狀腺炎”，治療好轉(zhuǎn)出院，一直服用糖皮質(zhì)激素治療。患者居住于布病流行區(qū)域，有家畜及山羊長期接觸史。入院查體：生命體征平穩(wěn)，神清，全身皮膚黏膜無皮疹，左側(cè)頸部及雙側(cè)腹股溝區(qū)可觸及數(shù)枚花生粒大小淋巴結(jié)，質(zhì)稍韌，無觸痛及潰破。咽部稍充血，甲狀腺II度腫大，質(zhì)軟，輕觸痛，活動度可。心、肺、腹部、四肢及神經(jīng)系統(tǒng)查體均無異常。輔助檢查：胸部CT：右肺中葉少許肺炎及纖維化病灶，左下葉少量肺炎，雙側(cè)少量胸腔積液。心臟彩超：左房飽滿、心包少量積液及三尖瓣輕度反流。心電圖正常。淺表淋巴結(jié)超聲顯示左側(cè)頸部IV區(qū)淋巴結(jié)腫大、雙側(cè)腹股溝探及淋巴結(jié)及甲狀腺左葉混合回聲結(jié)節(jié)。甲狀腺攝碘率檢查提示攝碘功能明顯減低。腹部超聲未見明顯異常。外周血：T-SPOT.TB試驗陰性，C-反應蛋白69.60mg/L，血沉62mm/h，LDH 311U/L，TG 422.0ng/ml，血鉀3.29mmol/L，血培養(yǎng)為馬耳他布魯氏菌生長。血常規(guī)、肝腎功、凝血功能、二便常規(guī)、PCT、心肌酶、乙肝五項、抗環(huán)瓜氨酸抗體、類風濕因子、抗核抗體+抗核抗體譜均未見明顯異常。診斷：①馬耳他布魯氏菌?。ㄓ址Q羊布魯氏菌?。?；②雙側(cè)細菌性肺炎并類肺炎性胸腔積液；③亞急性甲狀腺炎；④低鉀血癥。

該患以“發(fā)熱原因”收入呼吸科，予頭孢孟多酯抗感染、止咳化痰等對癥處理，后因血培養(yǎng)檢出馬耳他布魯氏菌而轉(zhuǎn)感染科治療。患者10個月前曾因“咳嗽、發(fā)熱、乏力”就診于我院，血細菌培養(yǎng)提示羊布魯氏菌生長。首次診斷為“①羊布魯氏菌??；②亞急性甲狀腺炎”，予多西環(huán)素片+利福平膠囊+左氧氟沙星、及潑尼松片治療1周后癥狀明顯好轉(zhuǎn)，予出院繼續(xù)口服多西環(huán)素片+利福平膠囊8周。本次入院考慮為布病復發(fā)，繼續(xù)采用三聯(lián)抗生素（多西環(huán)素片100mg，bid 口服；利福平膠囊900mg，qd口服；左氧氟沙星0.3g靜滴bid）抗感染治療；針對亞甲炎繼續(xù)予強的松10mg，tid口服。1周后患者癥狀好轉(zhuǎn)，復查血沉、C-反應蛋白無明顯異常予出院，院外繼續(xù)口服多西環(huán)素片、利福平膠囊6周。近期電話隨訪患者病情好轉(zhuǎn)，無特殊不適，未到醫(yī)院復查。

2.文獻復習

以“布魯氏菌、布魯氏菌病、布病、復發(fā)”為檢索詞檢索中國知網(wǎng)、萬方及維普數(shù)據(jù)庫，從2000至今的相關(guān)文獻83篇，其中大部分為流行病學分析及Meta分析。以“Brucella、Brucellosis、relapse、recurrence”為檢索詞檢索PubMed數(shù)據(jù)庫，共檢索到168篇國外文獻，其中大部分為綜述，復發(fā)病例相關(guān)文獻23篇，近5年的共11篇。文獻表明，布病流行范圍甚廣，傳播途徑多樣，傳染源眾多，臨床表現(xiàn)復雜且不典型，極易誤診。作為一種胞內(nèi)寄生菌，感染人體后難以徹底治愈，容易導致疾病遷延不愈或復發(fā)，對患者造成巨大的軀體痛苦和經(jīng)濟負擔。

早在1886年，英國軍醫(yī)Bruce在馬爾他島從死于“馬爾他熱”的士兵脾臟中首次分離出“布魯氏菌”[3]，是一組微小的兼性胞內(nèi)寄生的革蘭氏陰性球桿菌。傳統(tǒng)分類方法將其分為羊、豬、牛、犬、沙林鼠和綿羊附睪6個生物種共19型，致病力因其生物種、型和菌株的不同而各異[4]，其中羊種菌B.melitensis對人致病力最強，其次為豬種菌、牛種菌，其余幾種對人體致病力弱[5]。布魯氏菌與其他的細菌性病原體相比，缺乏經(jīng)典毒力因子（如菌毛、鞭毛、外毒素、溶細胞素、毒性質(zhì)粒等），并且在宿主體內(nèi)寄生以及在巨噬細胞內(nèi)復制，相關(guān)機制尚不明確。布魯氏菌侵入人體后，可隨淋巴液到達淋巴結(jié)，在人體免疫力較強或病原菌致病力低下時，被巨噬細胞吞噬殺滅，反之則在宿主細胞內(nèi)持續(xù)生長繁殖，形成局部原發(fā)病灶，相當于潛伏期，也被稱為淋巴源性遷徙階段，持續(xù)時間大多為1～3周，少數(shù)可長達數(shù)月甚至超過1年。最終巨噬細胞因病原菌的大量繁殖而破裂死亡，菌體重新進入淋巴液和血液循環(huán)，形成菌血癥，并再次被血流中的巨噬細胞吞噬，在全身各處的單核-巨噬細胞系統(tǒng)內(nèi)繁殖，以肝、脾、淋巴結(jié)、骨髓等為主，形成新發(fā)感染灶，稱為多發(fā)性病灶階段。當巨噬細胞不能完全吞噬病灶內(nèi)所釋放出的病原菌時，布魯氏菌開始在胞外生長，造成敗血癥。含有20多種蛋白抗原和脂多糖的布魯氏菌，釋放的內(nèi)毒素也會與菌體其它成分共同作用，引起毒血癥。

布病的臨床表現(xiàn)復雜多樣，沒有特異性。80%的患者起病緩慢、癥狀不典型，以類似于重感冒表現(xiàn)為前驅(qū)癥狀，出現(xiàn)頑固性咳嗽、咳痰、發(fā)熱，伴淋巴結(jié)腫大，本例患者與上述表現(xiàn)相符，但該患無肝脾腫大、皮疹、鼻衄及便血等，也尚未發(fā)現(xiàn)其他合并癥，原因可能是因為病程短，干預及時且首次治療效果好。布病的典型熱型是波浪熱，多汗是較為突出的癥狀之一，其特點是與患者是否正在發(fā)熱無關(guān)，出汗嚴重者可致虛脫，此癥狀也見于本例患者。布病嚴重時可同時累及多個系統(tǒng)器官[6]，其導致的關(guān)節(jié)炎以肩、腰、髖、膝部等大關(guān)節(jié)多見，呈游走性針刺樣疼痛，易誤診為類風濕性關(guān)節(jié)炎。泌尿生殖系以睪丸炎、附睪炎引起的睪丸腫痛多見，多為單側(cè)發(fā)病，少數(shù)可合并鞘膜積液、前列腺炎或腎盂腎炎[7]。女性患者出現(xiàn)卵巢炎、輸卵管炎、子宮內(nèi)膜炎等，可伴乳房脹痛，但人類流產(chǎn)或不孕的病例少見。神經(jīng)系統(tǒng)癥狀以神經(jīng)根受累而引起的坐骨神經(jīng)、肋間神經(jīng)、三叉神經(jīng)等疼痛為主[6]。神經(jīng)性布魯氏菌?。∟eurobrucellosis）是致命性布?。?.7～7.0%的流行率）罕見的并發(fā)癥[8]，因腦膜、腦脊膜受累而致腦膜腦炎、脊髓炎等，表現(xiàn)為行為異常、嗜睡、劇烈頭痛、發(fā)熱、腦膜刺激癥陽性等。此外，本例患者臨床特征及影像學檢查提示雙肺肺炎及胸腔積液，應考慮肺部受累。肺布魯氏菌病也是較為少見的并發(fā)癥，一般表現(xiàn)為肺實變、大葉性肺炎、胸腔積液等，而表現(xiàn)為支氣管炎、肺部結(jié)節(jié)影的更加少見，可行痰和胸腔積液的細菌培養(yǎng)。

布病極易誤診或漏診，本例患者兩次入院均以咳嗽、發(fā)熱為主要表現(xiàn)，收入呼吸科按肺炎診治。在流行地區(qū)，原因不明的發(fā)熱都應該想到布病的可能。細菌學培養(yǎng)是布病診斷的“金標準”，也是本例患者最重要的確診手段之一，但由于該菌生長緩慢、培養(yǎng)周期長、對環(huán)境要求高及分離鑒定困難，需謹慎避免假陰性而造成漏診[9]。血清學診斷方法包括：（1）血清凝集試驗（SAT），可直接檢測脂多糖抗原的抗體，但在疾病早期階段及阻斷抗體的存在下，可能出現(xiàn)陰性[10]；（2）酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA），分為間接ELISA（IELISA）和競爭ELISA（CELISA）， CELISA相較于IELISA而言，可避免交叉反應引起的假陽性，此外CELISA還可用于多種屬布魯氏菌檢測，是近年來的研究熱點；（3）補體結(jié)合實驗（CFT）和抗人球蛋白試驗（Coomb’s）是目前得到廣泛應用且被公認為血清學中較為準確的方法[11]。近來有報道稱，PCR技術(shù)如巢式PCR可能比血清學檢測更具特異性和敏感性，可能成為診斷布病早期感染和早期發(fā)現(xiàn)復發(fā)及慢性化的有力工具[10]。

布病治療以抗生素為主，同時還包括疫苗接種。WHO推薦首選一線方案為多西環(huán)素200mg/d+利福平600～900mg/d的二聯(lián)療法，療程6周。但有研究表明，與二聯(lián)方案相比，三聯(lián)療法在緩解癥狀方面具有更快的作用和更高的療效[12]。治療布病常用的抗生素有利福平、多西環(huán)素、鏈霉素、四環(huán)素、強力霉素、氯霉素、氨基糖苷類和喹諾酮類等。2018年Fanjie Meng等人對來自14個具有廣泛特征的RCTs的1383例布病患者進行Meta分析，結(jié)果顯示，使用鏈霉素聯(lián)合強力霉素或多西環(huán)素治療布病，可能是較利福平有更高治愈率和更低復發(fā)率的優(yōu)選治療方案[13]。2017年Mohammad等人研究報道，與多西環(huán)素+鏈霉素（DS）的兩藥方案相比，多西環(huán)素+鏈霉素+羥氯喹（DSH）三藥聯(lián)合應用，可加快臨床癥狀和體征的改善，而治療失敗和復發(fā)病例均有所減少。但其確切機制尚不明確，認為可能是細胞內(nèi)酸性環(huán)境利于布魯氏菌初始增殖、存活及毒力增強，而堿化細胞內(nèi)環(huán)境不利于病原體生存，達到提高治療效果的目的。同時，鏈霉素在堿性環(huán)境中可與強力霉素起到更強的協(xié)同作用，羥氯喹還可加強多西環(huán)素的效果[14]。新疆地區(qū)590例布病患者的一項研究顯示，WHO推薦的二聯(lián)方案適用于無并發(fā)癥的急性期布病患者，但在合并有骨關(guān)節(jié)炎等并發(fā)癥時，多西環(huán)素+利福平+左氧氟沙星治療后顯示復發(fā)率非常低。推薦對于有并發(fā)癥或慢性感染的患者，除一線藥物外，還應加用喹諾酮類或頭孢菌素治療至少12周[12]。

據(jù)統(tǒng)計，布病復發(fā)率大約為6～10%。目前根據(jù)患布病后保護性抗體消失的時間來區(qū)分復發(fā)和新發(fā)患者,以首次患病治愈后一年之內(nèi)發(fā)病者為復發(fā),一年以上再次發(fā)病者為新發(fā)患者[15]。本例患者考慮為復發(fā)，初診時采用的三聯(lián)抗生素治療方案效果好，本次復發(fā)入院繼續(xù)予上述治療方案。值得注意的是，該患仍長期居住于布病流行區(qū)，有持續(xù)的家畜及山羊接觸史，生活環(huán)境并沒有得到改善，增加了復發(fā)的風險，再次入院應考慮改用其他三聯(lián)抗生素方案，并適當延長抗生素療程，以避免耐藥和再次復發(fā)。

布魯氏菌屬于胞內(nèi)寄生菌，感染后難以被徹底清除，而在流行地區(qū)增加動物疫苗接種率可以從源頭控制布病的流行。目前布病的疫苗大體分為兩種，分別用于動物和人體。人用活疫苗主要有104M和19-BA等，由于副作用多、保護力及安全性的原因而尚未廣泛使用，基因工程疫苗有望取代弱毒苗[16]。

鑒于布病臨床表現(xiàn)不典型而極易誤診，臨床醫(yī)生對于以不明原因的發(fā)熱及多系統(tǒng)損害為主要表現(xiàn)的患者，尤其是來自疫區(qū)者，要高度警惕布病可能；對已經(jīng)確診布病的患者，要選用恰當?shù)闹委煼桨负童煶蹋h離牛羊豬等家畜，以避免復發(fā)。