斑禿的治療方法新進展

崔麗霞，劉鵬月，韓秀萍

（中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院，遼寧沈陽110004）

斑禿（Alopecia areata，AA）是一種由 T 細胞介導的靶向作用于毛囊的自身免疫性疾病，特點為臨床上沒有明顯的炎癥、可以累及軀體任何一處有毛發(fā)的區(qū)域[2]，頭皮是累及的主要區(qū)域，約占90%。AA是一種很常見的皮膚病，占所有脫發(fā)患者的25%，可發(fā)生于任何年齡[3]。若頭發(fā)完全脫失即為全禿，全身毛發(fā)全部脫落者即為普禿。AA可進一步分類為灶性AA、網(wǎng)狀AA、匍匐型AA、馬蹄形AA、彌漫性全禿等[4]。傳統(tǒng)的治療方法包括局部外用糖皮質(zhì)激素、激素皮損內(nèi)注射、激素脈沖療法、局部免疫療法、光療、口服免疫抑制劑、冷凍療法等[5]。利用傳統(tǒng)方法，部分患者的療效不盡如人意，目前，一些新型的治療方法正在逐漸問世。

1 酪氨酸激酶抑制劑 （Janus kinase inhibitors，JAK inhibitors）

Xing等[6]進行的AA患者的全基因組相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)了一些新的可被阻斷的分子通路，包括細胞自噬、凋亡、轉(zhuǎn)化生長因子β和JAK通路等。學者們發(fā)現(xiàn)AA中的自身免疫破壞可能部分由CD8+NKG2D+細胞毒性T細胞介導，其可以產(chǎn)生干擾素（IFN）-γ并且攻擊毛囊，而用JAK抑制劑阻斷IFN-γ受體-JAK通路可以對AA起到很好的療效。一項利用動物AA模型及老鼠和人類的全基因組模型的實驗研究發(fā)現(xiàn)了一個重要現(xiàn)象：JAK的激活只存在于老鼠和人的AA毛囊中，而不存在于正常毛囊中，給予JAK抑制劑，可以抑制疾病的發(fā)展[7]。Jabbari等[8]利用巴瑞克替尼（Baricitinib，一種JAK1/2抑制劑）治療AA，幾個月后，患者的AA有明顯的改善。因此，目前認為，使用JAK抑制劑可以有效治療AA。

2 腫瘤壞死因子抑制劑 （Tumor necrosis factor，TNF inhibitors）

盡管TNF在AA的發(fā)生發(fā)展中起重要作用，但是利用腫瘤壞死因子抑制劑治療AA很多是不成功的，且有利用TNF抑制劑治療其他疾病時出現(xiàn)AA的情況。TNF是一種多功能炎癥前細胞因子，其作用與許多輔助T細胞介導的慢性炎癥性疾?。ㄓ绕涫亲陨砻庖卟。┑陌l(fā)病機制有關(guān)。TNF治療許多自身免疫病均有效，例如銀屑病、克羅恩病、類風濕性關(guān)節(jié)炎等，但是在很多病例中，TNF抑制劑治療AA時卻出現(xiàn)了癥狀的加重。Gorcey等[9]利用阿達木單抗成功治療了1例AA患者，他們認為，用TNF抑制劑治療時，在細胞水平，產(chǎn)生TNF較少的個體在接觸TNF抑制劑時，會產(chǎn)生“完全阻斷”的現(xiàn)象；而產(chǎn)生更多TNF的個體，天生傾向于患AA，對TNF抑制劑的治療敏感，因而效果較好。

3 調(diào)節(jié)性T細胞（Tregs）

盡管AA的發(fā)病機制未完全明了，但現(xiàn)認為AA是一種T細胞介導的自身免疫病。組織學實驗表明在毛發(fā)生長初期的毛囊周圍存在淋巴細胞浸潤，這種浸潤存在CD4+和CD8+兩種T淋巴細胞，在急性活動性AA階段CD4+/CD8+比例更高。然而，越來越多的證據(jù)表明CD4+有兩種亞型：Th17細胞和調(diào)節(jié)性T細胞。在自身免疫病中，Th17細胞通過細胞因子的釋放促進炎癥的發(fā)生，而Treg細胞限制炎癥細胞的活動[10]。全基因組關(guān)聯(lián)分析（Genome-wide association study，GWAS）通過探究幾個控制 Treg激活、增殖和保持的基因區(qū)域，發(fā)現(xiàn)在AA實驗組中，由Treg細胞產(chǎn)生的血清轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）-β水平較健康對照組低[11]。Han等[10]通過病例對照研究發(fā)現(xiàn)，Treg在AA患者的外周血單核細胞和頭皮皮損中的百分比較對照組低，其水平與疾病嚴重程度有關(guān)。干細胞教育器療法可以增加外周血和毛囊周圍的TGF-β生成細胞，李艷佳等[12]利用干細胞教育器療法治療9例AA患者，2例AA區(qū)毛發(fā)完全再生，6例部分再生。所以Treg細胞的“再教育”療法可能對于治療AA有一定意義。

4 富血小板血漿（Platelet-rich plasma）

富血小板血漿（Platelets rich plasma，PRP）是濃縮血漿中血小板的自體制劑，注射PRP可以改善皮膚缺血狀況，增加毛囊周圍的血管結(jié)構(gòu)，并通過調(diào)節(jié)成纖維細胞生長因子7來誘導真皮乳頭細胞的增殖[13]。PRP包含20多種生長因子，可以促進細胞的增殖與分化，刺激毛囊的血管生成、增殖和分化，使毛囊的生長期增加[13-14]。另外，PRP是一個可以抑制局部組織炎癥的強效抗炎癥介質(zhì)。El等[15]利用PRP及米諾地爾分別治療AA患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PRP的療效比米諾地爾更好。建議PRP用于輕度AA病例。對于慢性AA患者，PRP療效不一[16-17]。Sinclair[17]利用PRP治療AA患者為期半年，觀察1年，僅1例復發(fā)?？傮w來說，PRP治療AA不良反應少，相對安全。

5 免疫調(diào)節(jié)劑（Immunomodulators）

阿巴西普（Abatacept），是一種T細胞共刺激選擇性調(diào)節(jié)劑，由有一部分IgG1的細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)抗原4（CTLA-4Ig）組成。阿巴西普選擇性地調(diào)節(jié)T細胞活化所需要的CD28：CD80/86共刺激信號，進而選擇性地調(diào)節(jié)T細胞的共刺激[18]。同樣利用CTLA-4與部分活化的T細胞結(jié)合來產(chǎn)生阻斷作用的另一種分子，在鼠和人體試驗中達到滿意療效。鑒于T細胞在AA復雜的免疫活化中有重要作用，阿巴西普可能會成為AA的重要治療方法。一項有關(guān)于阿巴西普治療AA的臨床試驗正在進行[19]。

6 磷酸二酯酶抑制劑（Phosphodiesteraseinhibitors，PDE Inhibitors）

磷酸二酯酶抑制劑是一種T細胞活化抑制劑。環(huán)磷腺苷酸（Cyclic adenosine monophosphate，cAMP）是細胞內(nèi)一種介導炎癥反應的第二信使，其水平由PDE4調(diào)節(jié)。cAMP水平升高時，由于PDE4的抑制作用，人體許多生物反應中的促炎癥細胞因子減少，這些生物反應包括：炎癥、細胞凋亡和脂質(zhì)代謝[20]。PDE4在人AA皮損中的表達顯著升高，可成為一個治療AA的靶點。阿普斯特是一種小分子的PDE拮抗劑，其有影響包括單核細胞、T細胞在內(nèi)的許多炎癥細胞的作用，并且耐受性很好[20]。有研究表明，阿普斯特可以防止毛囊免疫赦免的丟失并且阻止AA的發(fā)病，但是其能否使AA區(qū)毛發(fā)再生長還有待確證[21]。阿普斯特治療AA的臨床試驗還在進行中[22]。

7 他汀類（Statins）

降脂藥，主要為依折麥布辛伐他?。⊿imvastatin/ezetimibe），可以調(diào)節(jié)淋巴細胞的功能，已經(jīng)用于治療炎癥性皮膚病。辛伐他汀通過下調(diào)白細胞和內(nèi)皮細胞上的黏附分子來抑制毛囊免疫赦免的丟失。而依折麥布可以發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)劑的抗炎作用[23]。一項19例患者的前瞻性試驗顯示其中14例癥狀得到改善。尚未有不良反應發(fā)生，當停藥后，許多患者病情出現(xiàn)了反復[24]。

8 前列腺素類似物（Prostaglandin analogues）

當AA累及睫毛時，患者會感到十分困擾，無論病因如何，前列腺素類似物是現(xiàn)有唯一可以治療睫毛脫落的藥物[25]。有研究發(fā)現(xiàn)，比馬前列素并不刺激產(chǎn)生新的毛囊，但可以使現(xiàn)有毛囊再生睫毛，并且使睫毛變長。其同樣可以使處于生長期的毛囊增加來影響睫毛毛囊的生長周期，也可以使休止期毛囊重新進入生長期，并且抑制毛囊進入退行期[26]。Zaher等[27]進行了一項預實驗，將成人AA患者的皮損區(qū)域分為A區(qū)域和B區(qū)域，分別應用糠酸莫米松和比馬前列腺素外用治療，3個月后，2個區(qū)域都有緩解，但B區(qū)域效果更好。

9 308 nm準分子激光 （308 nm Excimer Laser Therapy）

由于AA是一種T細胞介導的自身免疫病，因此，許多研究者想到了準分子激光，其可以誘導T細胞凋亡，并且已經(jīng)應用于許多炎癥性皮膚病，例如銀屑病、白癜風、特應性皮炎等。308 nm準分子激光可以做為AA的治療方法。Byun等[28]對10例AA患者進行研究，將皮損分為試驗區(qū)和對照區(qū)，試驗區(qū)采用308 nm準分子激光照射，對照區(qū)利用激素皮損內(nèi)注射，12周后，2區(qū)都有毛發(fā)新生，但試驗區(qū)的毛發(fā)直徑要大于對照區(qū)。不良反應主要有灼傷、紅斑持續(xù)存在、疼痛等。

盡管AA有許多治療方法，但沒有一種是絕對有效的。斑片狀局限性脫發(fā)易于在1年內(nèi)自行恢復，有40%～70%的患者會在數(shù)月后復發(fā)[29]，也有25%的患者會發(fā)展成嚴重的AA。全禿和普禿患者預后較差，完全自行再生的概率＜10%。AA會引起焦慮、緊張等心理壓力，嚴重者會產(chǎn)生抑郁。故安全而有效地治療AA是十分必要的。利用傳統(tǒng)方法治療，很多患者療效差或者出現(xiàn)了復發(fā)的情況，利用免疫調(diào)節(jié)劑、Tregs等新型療法，可以改善預后。然而，療效是根據(jù)患者個體差異而不同的，未來還需要對AA進行更深入的研究。