載藥“果凍”可剿滅偽裝起來的腫瘤

復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院陸偉躍教授研究團(tuán)隊(duì)與加州大學(xué)洛杉磯分校顧臻教授研究團(tuán)隊(duì)合作研發(fā)出一種新型抗癌制劑，該制劑首先將體內(nèi)T細(xì)胞上的一種蛋白（PD-1）抗體制備成納米藥物，與一種表觀遺傳藥物一起混合進(jìn)入該團(tuán)隊(duì)預(yù)先設(shè)計(jì)成功的生理響應(yīng)型載藥凝膠的溶液中，然后直接在瘤旁注射后形成半固體的“果凍”樣凝膠，該凝膠能夠在腫瘤微環(huán)境中緩慢降解，并逐漸釋放藥物，此聯(lián)合給藥可有效抑制癌細(xì)胞生長。

據(jù)悉，在腫瘤發(fā)生發(fā)展的過程中，表觀遺傳性質(zhì)的改變（即基因的DNA序列雖無改變，但基因的功能卻發(fā)生了遺傳性變化，并最終導(dǎo)致表觀的變化）對腫瘤細(xì)胞成功“掩人耳目”地逃避體內(nèi)免疫系統(tǒng)的識別起著至關(guān)重要的作用。PD-1作為體內(nèi)T細(xì)胞上的蛋白，能夠識別其他細(xì)胞表面上的PD-L1蛋白，從而具有判斷“敵友”的本領(lǐng)，也就是說，兩種蛋白結(jié)合之后會向T細(xì)胞傳遞“我是自己人，別攻擊我”的信號；但狡猾的癌細(xì)胞非?！奥斆鳌保餐ㄟ^在自己的表面“涂上”PD-L1蛋白，偽裝成正常細(xì)胞，來騙過T細(xì)胞的攻擊，如同一只“披著PD-L1羊皮的狼”。

那么，如何能讓這 “披著PD-L1羊皮的狼”暴露出真面目？研究人員通過使用PD-1的抑制劑，讓免疫細(xì)胞擦亮眼睛，識別并攻擊腫瘤， 同時(shí)又聯(lián)用一種表觀遺傳藥物（Zebularine，這是一種DNA去甲基化藥物）來調(diào)控腫瘤細(xì)胞的表觀遺傳性，增強(qiáng)腫瘤相關(guān)抗原的表達(dá)，以促使其暴露真面目。研究人員發(fā)現(xiàn)，該表觀遺傳藥物還能減輕腫瘤微環(huán)境抑制機(jī)體免疫應(yīng)答的作用，增強(qiáng)免疫細(xì)胞對腫瘤的殺傷攻擊作用?？紤]到PD-1抗體抑制劑對正常機(jī)體也存在一定毒副作用，研究人員選擇通過“局部給藥，緩慢釋放”的方法進(jìn)行治療。

這項(xiàng)成果首先在皮下腫瘤動物模型中得到驗(yàn)證，不但腫瘤生長得到了顯著的抑制，生存期也顯著延長?！标憘ボS表示，研究人員通過建立多發(fā)性腫瘤模型，在一個(gè)瘤旁給予載藥凝膠后，發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)端腫瘤的生長也得到了抑制，提示該治療策略在多發(fā)性腫瘤治療中也具有潛在臨床應(yīng)用價(jià)值。

“這為實(shí)現(xiàn)臨床轉(zhuǎn)化，研究團(tuán)隊(duì)將進(jìn)一步在動物模型上評估制劑的安全性并優(yōu)化有效性?！鳖櫿檎f。