主動脈瓣二葉式畸形的臨床進展

焦軒 陳巍 孫露 張春風 田海

150086 哈爾濱醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院心臟外科

主動脈瓣二葉式畸形(bicuspid aortic valve，BAV)是一種最常見的先天性心臟疾病，其人群發(fā)病率為0.5%～2.0%[1]，且發(fā)病有男性優(yōu)勢。BAV可單發(fā)，也可合并其他心臟疾病，包括主動脈瓣功能不全(狹窄或關閉不全)、主動脈疾病(主動脈擴張或夾層)，以及獲得性并發(fā)癥，如感染性心內(nèi)膜炎等。相關基因檢測對其機制的研究有一定指導意義，且遺傳因素和瓣膜相關血流動力學異常均與BAV相關主動脈病的進展有關。為此，我們回顧了BAV主動脈瓣膜形態(tài)、病理生理學、臨床學、基因組學等方面的研究進展，旨在為BAV的后續(xù)研究和診治提供幫助。

1 基因學研究進展

BAV的遺傳基礎已被廣泛接受。依據(jù)Laforest等[2]研究，至少有2條基因通路似乎對正常三葉式主動脈瓣的形成至關重要，NOTCH和NOS3(一氧化氮合酶-3)基因。NOTCH1基因(位于9q34.3染色體上)發(fā)生變異會造成蛋白質(zhì)功能喪失，導致主動脈瓣葉發(fā)育異常。此外，NOTCH通路活性降低會導致成骨細胞特異性基因上調(diào)，產(chǎn)生鈣沉積，導致進行性主動脈瓣膜狹窄。NOS3通路在主動脈瓣發(fā)育過程亦有關鍵作用，在NOS3敲除的小鼠模型中顯示了多種心臟畸形，包括BAV。同時，編碼與NOS啟動子激活有關的蛋白質(zhì)的NKX2.5基因(位于5q34染色體上)，其突變存在于患有BAV的動物和患者中[3]。

此外，基因GATA5(位于20q13.33染色體上)的突變與BAV相關[4]。國內(nèi)有研究團隊發(fā)現(xiàn)，GATA4、GATA6基因突變同樣與BAV發(fā)生、發(fā)展有關[5-6]。目前，雖然存在上述異?；?，但BAV的遺傳機制復雜多樣，仍需進一步研究證實。

2 形態(tài)學研究進展

針對BAV的形態(tài)學分型，越來越多的分類方法逐漸被提出。其中，Sievers和Schmidtke[7]于2007年提出的分類方法因其簡便性和實用性被廣泛應用。首先，根據(jù)瓣葉融合后產(chǎn)生“脊”的數(shù)量，分為Type 0(無“脊”)、Type 1(單“脊”)、Type 2(雙“脊”)；其次，根據(jù)兩個對稱瓣葉的空間位置，將Type 0分為橫向型和前后型；根據(jù)脊的空間位置，可再將Type 1分為L-R型(脊位于左右冠狀動脈竇之間)、R-N型(脊位于右冠狀動脈竇與無冠竇之間)、L-N型(脊位于左冠狀動脈竇與無冠竇之間)，將Type 2定義為L-R/R-N型(雙脊分別位于左右冠狀動脈竇、右冠狀動脈竇和無冠竇之間)。其中，Type 1 L-R型最多，約占71%，Type 0和Type 2類型罕見。此類分型方法囊括了BAV幾乎所有可能的解剖變異，有一定優(yōu)勢性。

同時，“脊”的存在也是BAV的一大解剖特點。主動脈瓣功能不全的患者中，有脊BAV比無脊BAV更易發(fā)生主動脈瓣狹窄和反流，更需行主動脈瓣置換術。此外，有脊BAV患者的死亡率顯著高于無脊BAV[8]。

3 臨床特征研究進展

3.1 主動脈瓣功能不全

3.1.1 主動脈瓣狹窄 主動脈瓣狹窄在BAV患者中最常見，且易被早期發(fā)現(xiàn)。以往研究中，Beppu等[9]發(fā)現(xiàn)左右冠狀動脈瓣融合型BAV與主動脈瓣狹窄的快速進展相關。但是，2017年Kong等[8]報道右冠狀動脈瓣與無冠瓣融合型BAV患者中，中-重度主動脈瓣狹窄發(fā)生率高。至今，瓣膜形態(tài)與主動脈瓣狹窄的關系仍未確定。此外，性別亦影響主動脈瓣狹窄發(fā)生率。研究證實，女性BAV患者更易發(fā)生主動脈瓣狹窄[10]。

3.1.2 主動脈瓣關閉不全 在BAV患者中，主動脈瓣關閉不全發(fā)生率低于主動脈瓣狹窄。并且，合并主動脈瓣反流的BAV患者在瓣膜置換術后發(fā)生主動脈夾層的風險是合并主動脈瓣狹窄患者的10倍[11]。故對合并主動脈瓣反流的BAV患者，術中應注意對大血管的保護以及術后護理，減少主動脈夾層風險。此外，男性較女性BAV患者更易發(fā)生主動脈瓣關閉不全[10]。

3.2 主動脈疾病

針對BAV患者升主動脈擴張、夾層發(fā)生率增高的學說有兩種：

第一種是BAV患者的基因異?；蜓苌僧惓?，降低主動脈壁強度，增加主動脈擴張、夾層的發(fā)生風險。轉化生長因子β(transforming growth factor，TGFβ)是血管重構的關鍵因素，此信號通路受損可改變細胞外基質(zhì)的結構和組成。研究發(fā)現(xiàn)，合并升主動脈瘤的BAV患者的TGFβ活性低于三葉式主動脈瓣患者，主要原因為TGFβ與細胞外基質(zhì)的結合增強，導致了其生物利用度降低[12]。α肌動蛋白是血管平滑肌細胞的標志性蛋白——由ACTA2基因編碼，該基因的突變可導致BAV患者的升主動脈中層血管平滑肌細胞凋亡，導致主動脈中層變性[13]。此外，有研究間接證實，BAV患者的升主動脈擴張可能有遺傳特性，BAV患者在主動脈瓣置換術后升主動脈仍有擴張[14]。

第二種是BAV瓣膜形態(tài)或功能不全導致的血流動力學異常(較大的血流速度和偏心血流)，增加升主動脈壁的切應力，引起升主動擴張、增加夾層風險。Mahadevia等[15]發(fā)現(xiàn)，Type 1 L-R型BAV患者主動脈右前壁切應力最大，常伴升主動脈的孤立擴張。此外，合并狹窄的BAV患者的主動脈最大橫斷直徑均在管狀升主動脈的中部位置，且左心室流出道血流軸心(心尖部與左心室流出道中點矢量線)與主動脈根部的夾角是主動脈明顯擴張(直徑指數(shù)≥22 mm/m2)的預測因素[16]。

3.3 合并感染性心內(nèi)膜炎

心內(nèi)膜炎可導致瓣膜穿孔或破壞，造成嚴重的主動脈瓣關閉不全。由于感染性心內(nèi)膜炎的發(fā)病率低，最新美國心臟協(xié)會/美國心臟病學會(AHA/ACC)瓣膜指南不建議對這類患者預防性使用抗生素，但強調(diào)保持口腔衛(wèi)生[17]。此外，BAV感染性心內(nèi)膜炎患者出現(xiàn)瓣周膿腫的風險高，故需對BAV感染性心內(nèi)膜炎患者進行及時診斷與治療，可阻止瓣周膿腫的發(fā)生及進展。

4 BAV的診斷進展

經(jīng)胸超聲心動圖診斷BAV的敏感性和特異性均較高，是確診、分型及評估主動脈擴張和嚴重程度的主要手段。近年來，隨著影像學技術的不斷發(fā)展，心血管MRI和CT造影在BAV的診斷中應用增多，二者均具有高分辨率和三維重建能力，可精確測量主動脈直徑。其中，由于無電離輻射，對于需多次評估主動脈擴張情況的BAV患者，心血管MRI是其良好的選擇[18]。

近期發(fā)現(xiàn)，代謝組學分析是一種較有潛力的篩選方法，可幫助迅速診斷各種心臟病。研究證實，對于BAV的診斷，發(fā)現(xiàn)以下三種代謝產(chǎn)物GNOE(甘油磷-n-油酸乙醇胺)、MG(甘油一酸酯)和 PE(磷脂酰乙醇胺)均與BAV具有最佳相關性，并衍生出了一個BAV的預測模型，命名為ZS(中山)：ZS=0.007×GNOE+0.006×MG-5.867。此模型被證實在BAV的預測上比單用以上三種代謝產(chǎn)物更具精確性[19]。因此，血清代謝組學分析方法可作為一種BAV篩查的補充方法。

5 BAV的治療進展

主動脈瓣置換術(aortic valve replacement，AVR)是二葉式主動脈瓣狹窄或反流患者的主要治療手段之一。手術指征類似于三葉式主動脈瓣或退行性主動脈瓣病。隨內(nèi)科治療手段的發(fā)展，經(jīng)導管主動脈瓣置換術(transcatheter aortic valve replacement，TAVR)已成為治療重癥主動脈瓣狹窄高危患者的一種有效方法。然而，AHA/ACC瓣膜指南將BAV列為TAVR的相對禁忌證[18]。主要由于：(1)BAV瓣葉形態(tài)不對稱和嚴重的鈣化，可能會阻礙瓣膜的定位和擴張；(2)BAV相關的主動脈病變，可能增加主動脈夾層或破裂的風險。但是，隨著技術積累和改進，TAVR越來越多的被經(jīng)驗性的用于治療狹窄的BAV患者。研究發(fā)現(xiàn)，嚴重狹窄的二葉和三葉式主動脈瓣患者經(jīng)TAVR術后隨訪12個月，兩者的跨瓣壓差和輕微瓣周漏發(fā)生率均無明顯差異，故TAVR治療BAV患者有效，且有良好的中期人工瓣膜血流動力學性能[20]。

在處理BAV患者瓣膜狹窄或反流問題的同時，需處理擴張的升主動脈。對此，2010年和2014年AHA/ACC瓣膜指南的處理意見有差異，兩次指南編寫小組于2016年達成共識[21]：(1)對于無癥狀的BAV患者，如果主動脈根部或升主動脈直徑≥5.5 cm，可采取主動脈根部(竇) 成形或置換術、升主動脈置換術；(2)在無癥狀的BAV患者中，如果主動脈根部或升主動脈直徑≥5.0 cm且存在夾層危險因素(如主動脈夾層家族史、主動脈生長率≥0.5 cm/年)，或患者處于低手術風險范圍且手術由經(jīng)驗豐富的主動脈瓣外科小組在手術經(jīng)驗豐富的中心進行，則行主動脈根部(竇) 成形或置換術、升主動脈置換術是合理的；(3)當升主動脈直徑>4.5 cm時，因主動脈瓣狹窄或主動脈瓣反流而行AVR手術的BAV患者，行升主動脈置換術是合理的。Sievers等[22]認為，針對BAV患者進行干預(主動脈成形術、升主動脈置換術)的升主動脈內(nèi)徑閾值不是固定的，而是變化的，多為34～51 mm(平均為43.9 mm)?？梢?，不同的瓣膜治療中心應參考指南，并結合中心的治療經(jīng)驗，對BAV患者擴張的升主動脈進行個體化、綜合性治療。

6 小結

總而言之，BAV是一種多基因介導的先天性心臟畸形，易合并多種心血管疾病。目前，其遺傳學發(fā)病機制的面紗仍未完全揭開，需進一步深入研究，探討B(tài)AV的診治的新方向。

利益沖突：無