肝癌治療新時代中西醫(yī)結(jié)合治療策略探析*

許文濤 景 婧 王仲霞 何婷婷 余思邈 桑秀秀 王睿林

解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心中西醫(yī)結(jié)合診療與研究中心 (北京, 100039)

原發(fā)性肝癌(PHC)是指原發(fā)于肝臟的惡性腫瘤，亦是臨床常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，在所有惡性腫瘤中發(fā)病率排第五，而死亡率高居第二，是癌癥的第二大死亡因素[1]，尤其是在亞太地區(qū)。近年來，除手術(shù)切除、肝移植、射頻消融、介入治療、放療等治療方法外，肝癌治療也進入了新時代，眾多靶向藥物、免疫療法層出不窮。不管患者最終采取何種治療方案，中醫(yī)藥治療作為肝癌綜合治療的重要組成部分，如何進行診療模式的調(diào)整、治療原則的改進，如何更好地發(fā)揮中醫(yī)藥特色和優(yōu)勢，是中醫(yī)藥治療肝癌必須面對的問題。在現(xiàn)階段，肝癌的診斷往往是通過現(xiàn)代醫(yī)學(xué)檢查明確，其檢查結(jié)果可以作為中醫(yī)以表觀癥候?qū)W進行診斷的補充完善，這種認(rèn)知結(jié)合恰恰是中醫(yī)診療黑箱模式得以進步的一部分。在堅持中醫(yī)理論體系、理法方藥的前提下，進行認(rèn)知的結(jié)合從而加深對人體生物現(xiàn)象的理解，是有益并值得深入研究的。

1 在靶向藥物治療時代肝癌中醫(yī)藥治療策略

病毒性肝病早已進入抗病毒治療時代，在此背景下，中醫(yī)藥防控病毒性肝炎相關(guān)肝癌的策略顯然是需要改變的。隨著對病毒性肝炎治療的進步，抗病毒治療作為病毒性肝炎相關(guān)肝癌的基礎(chǔ)治療已經(jīng)有充分的證據(jù)[2，3]，多個臨床指南將抗病毒治療作為防治 HBV/HCV相關(guān)性肝癌發(fā)生的重要手段[4～7]，所以中醫(yī)藥防控的重點不是針對病毒本身，抗病毒亦不是中醫(yī)藥的優(yōu)勢所在，這種情況下也需要遵循循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，以抗病毒治療作為中西醫(yī)結(jié)合治療HBV、HCV相關(guān)性肝癌的治療基礎(chǔ)。

在肝硬化階段，中醫(yī)藥發(fā)揮優(yōu)勢改善癥候，改善患者生活質(zhì)量，延長患者生存期，改善肝臟環(huán)境[8]，控制肝纖維化[9]，這本身也是進行肝癌的預(yù)防。在進入肝癌階段，遵循循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，確定肝癌的治療方案和中醫(yī)藥在治療方案中的原則和目的，既不夸大中醫(yī)藥的作用，又對中醫(yī)藥充滿信心。在保證療效的同時，進一步以保持中醫(yī)藥特色和優(yōu)勢的臨床療效為基本點，通過現(xiàn)代科技手段闡明中醫(yī)藥抗腫瘤的客觀機制[10]。

1.1 減毒增效 某些肝癌靶向藥物如索拉菲尼副作用較多[11,12]，但有些副作用被認(rèn)為是與療效正相關(guān)的[13,14]。從這個認(rèn)識來講，當(dāng)服用靶向藥物的患者進行中醫(yī)藥治療的時候，某些認(rèn)為與療效正相關(guān)的副作用是不是要用中藥治療以減少這種癥候就值得思考。如在中醫(yī)藥理論中，有“痢無止法”的認(rèn)識，其原因是身患痢疾、出現(xiàn)腹瀉是驅(qū)邪外出的一種癥候模式，這時如果止瀉，就會導(dǎo)致邪氣留滯，對于疾病的轉(zhuǎn)歸是不利的。在肝癌靶向治療的過程中，患者出現(xiàn)腹瀉時，按照中醫(yī)理論醫(yī)生可以靈活判斷，按照“脈滑者，當(dāng)有所去”(《金匱要略·嘔吐噦下利病脈證并治》)、“此脾家實，腐穢當(dāng)去故也” (《傷寒論》太陰病篇)的理論，結(jié)合患者其他臨床表現(xiàn)，對整體狀態(tài)進行辨識，可以將腹瀉分為當(dāng)止或不當(dāng)止兩種，而不是一味止瀉。

1.2 改善生存質(zhì)量 中醫(yī)通過整體觀念和辨證論治，給予患者個體化的治療方案。隨著腫瘤的進展及并發(fā)癥的出現(xiàn)，肝癌患者的生活質(zhì)量逐漸下降，目前西醫(yī)的對癥治療確實能緩解部分不適癥狀，但不同不適癥狀的對癥處理往往不能兼顧，如西醫(yī)癌痛治療有胃腸道副作用，此外還可能出現(xiàn)精神癥狀、口干、尿潴留、肌肉痙攣、生理依賴等問題[15]，且對于某些尚不能明確原因的癥候表述，有時也找不到合適的藥物治療。而中醫(yī)學(xué)對肝癌癥候的認(rèn)識并不限于肝癌這個病因，基于“同病異治”、“異病同治”的思想，出現(xiàn)癥候辨證時醫(yī)生完全不受肝癌診斷的限制，可以從辨證體系中順利找到方法，從而有效改善患者的生活質(zhì)量。

同時，中醫(yī)對肝癌患者的治療不僅僅限于藥物治療，對于患者日常的作息、運動方法、食物搭配也有詳盡而有效的體系，被廣大患者接受[16]。

2 肝癌手術(shù)治療聯(lián)合中醫(yī)藥治療的策略

對于不同的肝癌，不是機械地對某種治療方法采取一種或幾種中醫(yī)治療方案，而是要認(rèn)識到雖然西醫(yī)對于腫瘤有不同的手術(shù)治療方法，但不同的手術(shù)可以出現(xiàn)類似的臨床表觀癥候，同一手術(shù)患者也可以出現(xiàn)不同類型的中醫(yī)證候，辨證可以是相同或完全不同的治療原則，也體現(xiàn)了中醫(yī)治療的個體化。

2.1 中藥聯(lián)合切除術(shù) 肝癌切除術(shù)是較早應(yīng)用于肝癌治療的手術(shù)方法，中藥在聯(lián)合切除術(shù)治療肝癌方面積累了豐富的經(jīng)驗。鐘崇[17]根據(jù)《金匱要略》中健脾化瘀法治療肝癌的理論根源，將肝癌患者隨機分為手術(shù)并健脾化瘀法中藥治療組及單純手術(shù)治療組，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組患者術(shù)后1周肝功能恢復(fù)情況，平均住院時間、無瘤生存率和5年生存率均優(yōu)于單純手術(shù)治療患者，認(rèn)為手術(shù)聯(lián)合健脾化瘀法中藥治療安全性好，可降低肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率，提高患者的無瘤生存率和長期生存率。

2.2 中藥聯(lián)合 TACE術(shù) 顧露等[18]通過檢索相關(guān)系統(tǒng)評價文獻進行再評價后發(fā)現(xiàn)，中藥聯(lián)合TACE治療PHC可提高瘤體客觀療效，延長患者生存時間，提高生存質(zhì)量，減少術(shù)后不良反應(yīng)，并且臨床療效優(yōu)于單純TACE 治療。

2.3 中藥聯(lián)合射頻消融術(shù) 王廣海[19]認(rèn)為，PHC病機主要是臟腑功能失調(diào)，正氣虧虛，邪毒侵犯，治療應(yīng)以扶正祛邪為主。蓮芪煎劑(人參、白術(shù)、黃芪、浙貝母、當(dāng)歸、薏苡仁、水蛭、半枝蓮、敗醬草、女貞子、三棱、莪術(shù)、甘草) 活血化瘀，散結(jié)解毒，有扶正之效，可有效增強患者免疫功能，抑制腫瘤轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)。聯(lián)合射頻消融術(shù)治療肝癌能最大限度消除腫瘤細(xì)胞，增強患者免疫力，提高生存質(zhì)量，延長生存時間。

2.4 中藥聯(lián)合放療 安鵬等[20]在中醫(yī)“君臣佐使”理論體系的基礎(chǔ)上，將 HepG2 細(xì)胞分為5組，檢測各組細(xì)胞克隆形成數(shù)及克隆形成率，分別檢測其凋亡率，并且逐一分析各因子的 mRNA水平，從而分析采用放療與中藥“君-佐”相伍治療對于癌細(xì)胞放療增敏效果的影響。結(jié)果顯示，放療與中藥“君-佐”相伍可有效降低細(xì)胞干性，提高細(xì)胞凋亡率，并且通過調(diào)節(jié)HIF-1α、CA19-9、VEGF的表達提高放療增敏的效果。

3 肝癌姑息治療模式與中醫(yī)藥肝癌診療策略

WHO對姑息治療的定義是對那些對治愈性治療不反應(yīng)的患者完全的主動的治療和護理，控制疼痛及患者有關(guān)癥狀，并對心理、社會和精神問題予以重視，其目的是為患者和家屬贏得最好的生活質(zhì)量。WHO對于姑息治療特別強調(diào)癥狀控制、患者支持、提升生活質(zhì)量等多方面的內(nèi)涵。對于進行射頻消融、介入治療、放療以及靶向、免疫治療的患者，根據(jù)其病情按照中醫(yī)辨證論治，可以減少并發(fā)癥、改善疼痛、減少藥物毒副作用，也正是中醫(yī)藥在姑息治療模式中的優(yōu)勢所在。張貴松等[21]應(yīng)用北斗醒胃方(炒麥芽20 g、陳皮、半夏、麥冬、山楂、烏梅、木瓜各15 g) 輔助 TACE 術(shù)治療 PHC，發(fā)現(xiàn)能顯著提高患者術(shù)后免疫功能，降低并發(fā)癥發(fā)生率，原因在于此方中藥物可補益脾胃、增強體質(zhì)，從而減輕化療藥物的熱毒之邪，提高機體免疫功能。林元佳等[22]將PHC患者隨機分為治療組和對照組，對照組患者應(yīng)用射頻消融術(shù)治療，治療組患者在對照組治療基礎(chǔ)上予癌痛消顆粒(白花蛇舌草、半枝蓮、三棱、烏藥、延胡索、香附) 口服。結(jié)果顯示，治療組在疼痛減輕程度上優(yōu)于對照組，肝功能指標(biāo)較對照組降低明顯，說明中藥聯(lián)合射頻消融術(shù)可改善中晚期PHC 患者的生存質(zhì)量。游雪梅等[23]通過計算機檢索各大文獻數(shù)據(jù)庫，納入相關(guān)中藥配合放療治療中晚期 PHC患者的隨機對照試驗和隊列研究，通過分析后發(fā)現(xiàn)，中藥聯(lián)合放療可有效提高放療的近期療效，延長患者生命周期，并且減少放療的毒副作用。

4 中醫(yī)藥扶正祛邪理念與肝癌免疫認(rèn)知相結(jié)合的模式

腫瘤的發(fā)生與人體免疫系統(tǒng)密切相關(guān)，肝癌的發(fā)生也是如此。肝癌治療方法中免疫療法也越來越多的呈現(xiàn)出來，根據(jù)不同的作用機制研發(fā)出越來越多的相關(guān)藥物，呈現(xiàn)百花齊放的狀態(tài)，被稱為腫瘤治療的免疫時代。中醫(yī)藥如何與其更好地結(jié)合，更有效地發(fā)揮優(yōu)勢，是必須深入思考的問題。

中藥如何調(diào)整免疫系統(tǒng)已有相當(dāng)多的研究。李金玉等[24]從固有免疫系統(tǒng)(包括巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞)、獲得性免疫系統(tǒng)(包括CD4+/CD8+T淋巴細(xì)胞和Th17/調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞)以及腫瘤相關(guān)分子3個方面綜述了中藥抗腫瘤免疫調(diào)節(jié)機制研究進展。中藥可通過調(diào)節(jié)機體免疫功能而發(fā)揮抗腫瘤活性,為腫瘤免疫治療提供了新思路和新方法。程權(quán)等[25]認(rèn)為中藥調(diào)節(jié)相關(guān)細(xì)胞因子、機體固有免疫系統(tǒng)、淋巴細(xì)胞及紅細(xì)胞免疫等的免疫機制可能是其發(fā)揮抗腫瘤作用的主要機制。楊敏等[26]研究表明中藥對免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用，有促進和抑制兩種表現(xiàn)形式。促進方面主要有促進免疫器官發(fā)育及功能發(fā)揮等，抑制方面主要有抑制炎性反應(yīng)、抑制超敏反應(yīng)、抑制排異反應(yīng)等。

從免疫療法治療肝癌的應(yīng)用中我們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)機體免疫系統(tǒng)發(fā)揮正常時，腫瘤免疫治療可以起到十分顯著的效果[27～29]。目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對免疫系統(tǒng)機制的研究能夠具體到分子、基因水平，由于中藥有效成分復(fù)雜、作用靶點多等原因，中藥在分子水平上對免疫系統(tǒng)的影響的研究還較匱乏。從眾多的中藥中篩選可能具有明確靶點的有效成分，目前可能不是中醫(yī)臨床醫(yī)生的主要思路，同時在臨床實踐中也很難實現(xiàn)，不排除中藥提取物的精確抗腫瘤作用，但這樣的中藥如果不是在中醫(yī)理論治療下應(yīng)用，也很難說是中醫(yī)治療腫瘤的特色和優(yōu)勢。事實上，近年來逐漸受重視的腫瘤微環(huán)境與腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)系[30]，腸道菌群、代謝組學(xué)的研究等等更符合中醫(yī)整體觀與辨證模式[31]，中醫(yī)方劑的作用更多可能是通過上述模式實現(xiàn)的。

中醫(yī)診治肝癌仍是從表觀癥候出發(fā)，對四診收集的資料進行高度概括，選取針對性強的方藥，通過整體的調(diào)節(jié)，改善患者的具體癥候。隨著患者癥候的改善、生活質(zhì)量的提高，微環(huán)境、腸道菌群等得到改善，患者的免疫狀態(tài)也會達到一個更好的水平。

5 基于抗腫瘤藥理作用的中藥選用問題

尋找有明確靶點并有效的中藥成分的研究方法是腫瘤藥物研發(fā)的重要途徑，正如青蒿素的研發(fā)，大量的單藥及單體在研究中被證實對肝癌干細(xì)胞有抑制作用[32]。以中醫(yī)藥的某個認(rèn)知為出發(fā)點，可能縮小研究范圍和投入，成功的幾率也會增大。在基于中醫(yī)理法方藥理論進行肝癌中醫(yī)診療的基礎(chǔ)上，結(jié)合現(xiàn)代研究所發(fā)現(xiàn)的抗腫瘤中藥的實驗結(jié)果及其相關(guān)機制，在藥物選擇上作為一個選用的證據(jù)，是中西醫(yī)結(jié)合抗腫瘤的一個常見模式。我們常常看到一些被認(rèn)為有抗腫瘤作用的中藥在治療腫瘤的方劑中出現(xiàn)，在一個復(fù)雜的方劑中，單個成分的藥理是否還能呈現(xiàn)與單藥時相同的效果目前尚不明確。中藥從發(fā)現(xiàn)開始，往往以整體成分作用人體的整體效果從而呈現(xiàn)其藥性。中藥最突出的特色和優(yōu)勢在于從觀察單味藥物進入人體后的反應(yīng)，進行細(xì)致入微的歸納總結(jié)，逐漸積累到兩味藥物、多味藥物，并不斷地進行經(jīng)驗總結(jié)，從而實現(xiàn)對方劑進入人體反應(yīng)的客觀現(xiàn)象進行總結(jié)。中藥對人體本身產(chǎn)生的效用是客觀存在的，中藥進入人體改善了患者的癥候的結(jié)果是客觀存在的。對于藥物具體如何吸收、代謝，藥理成分，作用靶點，是近代才開始研究的，但不影響藥物反應(yīng)和治療效用的客觀事實。

總之，在現(xiàn)代腫瘤治療時代背景下，中醫(yī)藥抗腫瘤的應(yīng)用要在評估現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療肝癌的各種方法適宜的情況下，堅持以中醫(yī)藥整體、動態(tài)的治療特色為核心，以減毒增效、改善生活質(zhì)量為原則，以中醫(yī)藥作用于肝癌患者的藥物反應(yīng)和治療效果作為評判手段。在此前提下再融合中藥現(xiàn)代藥理研究的內(nèi)容，從而保證中藥方劑的系統(tǒng)性、客觀性，各取所長，盡可能延長肝癌患者生存期，充分體現(xiàn)中西醫(yī)結(jié)合治療肝癌的優(yōu)勢。