生酮飲食在兒童難治性癲癇中的應(yīng)用進展

吳松波 謝旭芳

難治性癲癇指的是正確應(yīng)用兩種可耐受的抗癲癇藥物,經(jīng)足夠療程及劑量的單藥或聯(lián)合治療仍未能達到癲癇無發(fā)作(無癲癇發(fā)作期小于3倍治療前最長發(fā)作間隔期或12個月)[1]。盡管目前有效治療抗癲癇的方法有藥物治療、迷走神經(jīng)刺激術(shù)和手術(shù)治療等,但仍有30%的癲癇患者沒有得到充分的控制而成為難治性癲癇。對于難治性癲癇患者,增加額外的抗癲癇藥物往往不會顯著減少癲癇發(fā)作,反而會增加藥物的不良反應(yīng)?？拱d癇藥物對認知功能損害的不良反應(yīng)較為常見,且會對治療的耐受性、依從性和保留率產(chǎn)生負面影響?；谏鲜鲈?目前飲食療法已成為改善難治性癲癇患者生活質(zhì)量的重要方法,特別是對于許多難治性癲癇患兒。其中,生酮飲食療法(ketogenic diet therapies,KDTs)是一種對難治性癲癇患兒的認知和行為均無不良影響、有效且耐受良好的飲食療法[2]。該療法還與難治性癲癇患兒神經(jīng)行為發(fā)育的改善有關(guān),長期治療的獲益則更加明顯[3]。目前全球已有40多個國家開展了KDTs,在美國的多數(shù)癲癇中心均開展了該療法。因此,本文對KDTs在治療兒童難治性癲癇中的應(yīng)用進行綜述。

1 KDTs的歷史及分類

1.1 KDTs的歷史生酮飲食(ketogenic diet,KD)是一種高脂肪、低碳水化合物和低蛋白飲食(能量需求量的80%～90%來源于脂肪,另10%～20%來源于蛋白質(zhì)和碳水化合物)。KD于1921年由懷爾德博士(Dr.RM Wilder)在梅奧診所(Mayo Clinic)創(chuàng)建,目的是模擬空腹狀態(tài)[4]。這種療法在當時曾被廣泛使用,但隨著抗癲癇藥物的問世,其使用率急劇下降[5],到20世紀末,KD便只在少數(shù)兒童醫(yī)院中使用。對KD使用的熱情一直取決于公眾的認知。1941年至1980年間,幾乎所有關(guān)于兒童癲癇的綜合性教科書均記載了KD的使用,而且大部分均有完整的章節(jié)來描述飲食如何開始,以及如何計算每餐的具體用量。在1972年的教科書中記錄了約翰霍普金斯醫(yī)院的利文斯頓在之前的幾十年里跟蹤研究的1000多名癲癇患兒使用KD的結(jié)果:52%的患者完全控制了癲癇發(fā)作,另外27%的患者癲癇控制情況有所改善。但當1938年Merritt和Putnam發(fā)現(xiàn)苯妥英鈉后,醫(yī)生和研究者便把對KD作用機制和療效的注意力轉(zhuǎn)移到新出現(xiàn)的抗癲癇藥物上,并由此開啟了癲癇藥物治療的新時代。隨著新的抗癲癇藥物的不斷出現(xiàn),KD的使用越來越少。在丙戊酸鈉被引入癲癇治療后,人們開始認為采用飲食療法治療癲癇變得不再合理。兒童神經(jīng)科醫(yī)生被引導(dǎo)相信,合理設(shè)計抗癲癇藥物是治療癲癇未來的希望。越來越少的兒童使用KD,導(dǎo)致越來越多的營養(yǎng)師在實施KD的過程中缺乏訓(xùn)練,這意味著在KD實施過程中往往沒有經(jīng)過正確的計算,以致于人們認為這種飲食是無效的。從1970—2000年期間,Pub Med上每年僅2～8份出版物中有關(guān)KDTs的內(nèi)容列出,可見KD的使用大大減少。

然而,1994年當NBC電視臺的Dateline播出了一個關(guān)于KD治療的節(jié)目而使KD受到全國媒體關(guān)注時,這種情況發(fā)生了戲劇性的變化。自那以后Pub Med中涉及KDTs內(nèi)容的出版物數(shù)量急劇上升,平均每年超過40種。該電視節(jié)目基于一個真實的故事:一個叫查理的患有難治性全面性癲癇發(fā)作的2歲男孩,絕望地來到約翰霍普金斯醫(yī)院治療。弗里曼博士和米莉森特·凱利女士(也是和利文斯頓博士一起工作的營養(yǎng)師)對小男孩開始了KD治療。小男孩很快擺脫了疾病的困擾(癲癇完全得到控制),他的父親為此成立了查理基金會。該基金會致力于為家長傳播關(guān)于KD的信息視頻,為醫(yī)生和營養(yǎng)師傳播關(guān)于KD的指導(dǎo)視頻。該基金會還資助了《癲癇飲食治療:生酮飲食介紹》的最初出版。

近年來,現(xiàn)代臨床研究不斷證實該療法療效顯著。然而,對于兒科神經(jīng)醫(yī)生,既往關(guān)于KDTs的看法仍然使這種療法較少被選用。之前曾有兩項調(diào)查(一項在美國進行,一項在歐洲進行)顯示,幾乎所有的兒童癲癇治療方法選擇中,KD是倒數(shù)第二或最后的選擇[5]。然而,隨著對KDTs研究的不斷深入,KD飲食在過去的20年里經(jīng)歷了一場復(fù)興,目前其在全世界范圍內(nèi)均被用來治療兒童癲癇[4]。在挪威的國家癲癇中心,自20世紀90年代以來KD一直是治療兒童癲癇的方法之一,并于2010年起開始應(yīng)用于成人癲癇患者[6]。截至目前,全世界已有超過250個醫(yī)療中心為難治性癲癇患兒提供KDTs[7]。

1.2 KDTs的分類目前已有多種可供選擇的KD飲食配方,如經(jīng)典KD、中鏈三酰甘油飲食(the medium chain triglyceride diet,MCT)、改良阿特金斯飲食(the modified Atkins diet,MAD)和低血糖指數(shù)治療(the low glycemic index treatment,LGIT)[8]。經(jīng)典KD是一種高度限制性飲食,食物根據(jù)生酮比(脂肪∶碳水化合物和蛋白質(zhì))精確計算,由脂肪提供90%的能量來源,脂肪主要來源于長鏈三酰甘油(long chain triglyceride,LCT),生酮比通常是4∶1,常用于兒童難治性癲癇及胃造瘺患者。MCT與經(jīng)典KD相似,但MCT由中鏈三酰甘油代替脂肪提供30%～60%的能量,而中鏈三酰甘油相比長鏈三酰甘油每千卡能量可以產(chǎn)生更多酮體,因此允許更大比例的碳水化合物和蛋白質(zhì)加入,生酮比通常為0.9∶1。MAD中除了碳水化合物的含量限制在10～30 g/d之外,患者可以決定進食的頻次和進食量,但仍鼓勵患者多進食脂肪。MAD適用于年齡較大的兒童、青少年和成人。Sharma等[9]曾對102例患有難治性癲癇的兒童和青少年進行的一項隨機對照試驗表明:加用MAD與繼續(xù)單獨使用原有抗癲癇藥物相比,飲食組3個月的平均癲癇發(fā)作次數(shù)明顯少于對照組。LGIT因為允許低血糖指數(shù)食物的攝入,比經(jīng)典的KD限制性更少,包括纖維在內(nèi)的碳水化合物限制在40～60 g,產(chǎn)生的酮癥水平較低。Coppolla等[10]曾對15例使用LGIT的難治性癲癇兒童平均隨訪12個月,結(jié)果發(fā)現(xiàn)40%的患兒癲癇發(fā)作減少了75%～90%,13.3%的患兒減少了50%,46.7%的患兒沒有明顯反應(yīng)。

2 KDTs療法的作用機制

KD產(chǎn)生的大量酮體〔乙酰乙酸、β-羥基丁酸(β-hydroxybutyrat,BHB)和丙酮,三者統(tǒng)稱為酮體〕是產(chǎn)生治療作用的成分,其所具有的抗癲癇、神經(jīng)保護和抗炎性介質(zhì)作用受到了廣泛關(guān)注。正常的飲食情況下,酮體在血漿中水平很低,但是在禁食條件下,酮體水平可增加到9 mmol/L,且可以通過單羧酸轉(zhuǎn)運蛋白穿過血-腦屏障[11]。目前認為,KDTs治療癲癇的機制可能包括:(1)禁食條件下,身體燃燒脂肪作為主要能量來源,當脂肪分解,酮體形成,大腦將利用酮體而非葡萄糖作為能量來源,這被認為是KDTs控制癲癇頻繁發(fā)作的主要機制[12]。通常,BHB被認為是影響KD治療效果的主要因素,而BHB似乎具有多重效應(yīng)。在一項關(guān)于BHB機制的研究中,BHB被證實能促進突觸小泡循環(huán),其凈效應(yīng)是內(nèi)吞作用超過胞外分泌,這是一種可能具有抗驚厥作用的機制[13]。BHB可以通過逆行性抑制丙酮酸激酶的糖酵解通量和葡萄糖競爭,從而代替葡萄糖為大腦的神經(jīng)元供應(yīng)能量[14]。BHB還可以作為羥基-羧酸受體2(hydroxyl-carboxylic acid receptor 2,HCA2)的內(nèi)源性配體直接發(fā)揮抗癲癇作用[15]。而KD生成的高濃度乙酰乙酸(＞10 mmol/L)則能夠抑制海馬錐體細胞電壓門控鈣離子通道,從而降低海馬的興奮性[16]。(2)酮體的另一潛在抗癲癇作用機制是增加抑制性神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)肽Y(neuropeptide Y,NPY)。NPY作為一種內(nèi)源性抗驚厥物質(zhì)可以被腸內(nèi)容物尤其是脂肪刺激而釋放[17]。(3)另有研究顯示,KD可通過增加大腦中γ-氨基丁酸(γaminobutyric acid,GABA)含量及減少谷氨酸含量來達到抗癲癇作用[18-19]。酮體還能夠與氯化物競爭囊泡膜谷氨酸轉(zhuǎn)運體,從而減少囊泡膜谷氨酸含量及谷氨酸的轉(zhuǎn)運[20]。雖然到目前為止,其中的一些機制已得到證實,但KDTs的主要工作機制仍不清楚,目前更具傾向性的一種觀點是認為KDTs所產(chǎn)生的療效是多種有益機制的結(jié)合[21]。

3 KDTs

3.1 適應(yīng)證國際KD研究小組由來自9個國家的26位兒童癲癇專家和營養(yǎng)師組成。該小組成員中21位(81%)均贊成對于曾服用兩種藥物效果不理想且不能行手術(shù)治療的癲癇兒童嘗試KD飲食。飲食研究小組認為,在一些特定情況下KDTs應(yīng)答率高,KDTs應(yīng)該在癲癇治療的早期使用,包括快樂木偶綜合征(Angelman syndrome)、復(fù)合體1線粒體疾病(complex 1 mitochondrialdisorders)、Dravet綜合征(Dravet syndrome)、肌陣攣-失張力性癲癇發(fā)作(Doose綜合征)、葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白1缺乏綜合征(glucose transporter protein 1 deficiency syndrome,Glut1DS)、發(fā)熱感染相關(guān)的癲癇綜合征(febrile infection-related epilepsy syndrome,FIRES)、單獨由配方奶粉喂養(yǎng)的兒童或嬰兒〔Formula-fed(solely)children or infants〕、嬰兒痙攣癥(infantile spasms)、大田原綜合征(Ohtahara syndrome)、丙酮酸脫氫酶缺乏癥(pyruvate dehydrogenase deficiency,PDHD)、超級難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)(super-refractory status epilepticus)、結(jié)節(jié)性硬化癥(tuberous sclerosis complex)等。

針對上述情況,研究結(jié)果一致顯示其KDTs應(yīng)答率(＞70%)比平均50%的KDTs應(yīng)答率更高。KDTs應(yīng)答率定義為使用KDTs治療后癲癇發(fā)作減少的百分率。上述適應(yīng)證均來自至少3份出版物、2個KD中心的一致報告,對這些情況下的癲癇患者使用KDTs的療效比標準療效(40%～50%的幾率癲癇發(fā)作減少≥50%)至少提高20%,即有60%～70%的應(yīng)答率。而對一些并不明顯優(yōu)于標準療效(應(yīng)答率40%～50%)的情況,在新修訂的指南中沒有將其明確列為適應(yīng)證。

對于Glut1DS、PDHD、肌陣攣失張力發(fā)作、嬰兒痙攣癥、結(jié)節(jié)性硬化癥、胃造瘺管進食和兒童嚴重肌陣攣癲癇這7種特殊類型患者的癲癇發(fā)作,國際KD研究小組成員中23位(88%)均強烈推薦KDTs在疾病的治療早期使用[22]。

對Glut1DS或PDHD的患者,KD是其治療的首選[23-24]。對伴有Glut1DS的癲癇發(fā)作患者,建議在嬰幼兒和學(xué)齡前兒童中主要使用經(jīng)典KD[25],而在學(xué)齡兒童、青少年和成人中建議主要使用MAD[26],對伴有PDHD的癲癇發(fā)作患者,關(guān)于KDTs的研究數(shù)據(jù)主要基于病例報告,而且目前還沒有關(guān)于使用MAD、MCT或LGIT治療PDHD的文獻報道。而LGIT由于不能提供充足的酮體,不建議用于Glut1DS或PDHD患者的治療。

KDTs還對某些特定癲癇和遺傳綜合征特別有效。如肌陣攣性癲癇,包括Dravet綜合征和伴肌陣攣失張力性發(fā)作癲癇均對KDTs反應(yīng)良好;對患有韋斯特綜合征(嬰兒痙攣癥),尤其是對糖皮質(zhì)激素和氨己烯酸治療無效的嬰兒,實施KDTs也十分有益;來自3個癲癇中心的證據(jù)表明結(jié)節(jié)硬化患者對于KDTs獲益明顯。此外,其他適應(yīng)證還包括發(fā)熱感染相關(guān)癲癇綜合征、配方奶喂養(yǎng)的兒童、大田原綜合征、超級難治性局灶性和肌陣攣性癲癇持續(xù)狀態(tài)、復(fù)合體1線粒體疾病和快樂木偶人綜合征。但由于大多數(shù)研究是單中心和回顧性的,可能存在選擇偏倚,因此還需要對這些情況進行深入的研究[22]。

3.2 不良反應(yīng)及并發(fā)癥

3.2.1 不良反應(yīng):KD治療難治性癲癇患兒早期常見的不良反應(yīng)有代謝性酸中毒、過敏反應(yīng)、便秘、脫水、胃食管反流病情加重、疲勞、拒食、腸胃不適、低血糖、發(fā)作頻率增加、嗜睡、嘔吐;KD治療晚期常見的不良反應(yīng)有骨折、骨礦物質(zhì)密度下降、脂代謝紊亂、高尿酸血癥、腎結(jié)石、生長緩慢、礦物質(zhì)和酶缺乏,體質(zhì)量減輕等;罕見的不良反應(yīng)有心肌病、食管炎、腎小管性酸中毒、膽結(jié)石、肝炎、低鈣血癥、低鎂血癥、低鈉血癥、低蛋白血癥等,可發(fā)生于KDTs的各個時期[27]。在KD的早期實施階段,最常見的不良反應(yīng)是代酸中毒和胃腸道表現(xiàn),如腹痛、惡心和嘔吐等。在治療的維持階段,最常見的并發(fā)癥是血脂異常和胃腸改變,包括便秘、惡心和胃食管反流惡化等[28-29]。

3.2.2 并發(fā)癥:在KD的并發(fā)癥中,應(yīng)該特別關(guān)注骨骼改變。由于某些抗癲癇藥物會干擾磷脂和維生素D代謝,行KD患者是患骨質(zhì)疏松的高危人群。腎結(jié)石、胰腺炎和膽結(jié)石并不常見,而且很難確定這些并發(fā)癥是否與KD或抗癲癇藥物有關(guān),或許其與潛在疾病有關(guān)。心電圖QT間期延長通常與硒不足和代謝性酸中毒有關(guān),所以定期心臟檢查對于KDTs是至關(guān)重要的[30]。對兒科醫(yī)生來說,患兒一旦出現(xiàn)過敏反應(yīng),應(yīng)立即停止治療。Azevedo de Lima等[31]認為,盡管KDTs對兒童和青少年的難治性癲癇控制有積極作用,但也有導(dǎo)致動脈粥樣化的風(fēng)險,在KDTs后的3個月和6個月,分別有31%和52%的病例出現(xiàn)明顯動脈粥樣硬化的表現(xiàn)。

3.3 停用時機停用KDTs的時機和實際方法應(yīng)根據(jù)患者對治療的反應(yīng)而進行個體化選擇。國際KD小組認為,在考慮停用KDTs前,應(yīng)至少平均使用3.2個月(標準差為1.3個月),以便對療效做出公正的評價。在癲癇發(fā)作減少＞50%的兒童中,KDTs通常在使用大約2年后停止;而對于癲癇已幾乎完全控制(＞90%癲癇發(fā)作減少)且不良反應(yīng)小的兒童,KDTs可持續(xù)數(shù)年。目前使用KDTs的持續(xù)時間沒有最大限值,但在每次門診隨訪及連續(xù)使用達2年的兒童中,需重新評估KDTs的風(fēng)險和獲益[22]。

在某些情況下,停用KDTs的時間可能會被縮短或延長:如在Glut1DS患者中,建議KDTs至少維持到青春期[32];而在患有嬰兒痙攣癥的兒童可能只需要較短的KDTs持續(xù)時間[33]。在研究使用經(jīng)典KD治療新發(fā)嬰兒痙攣癥的研究中,56%的患者在治療2周內(nèi)癥狀完全控制,在開始治療后的2個月內(nèi)腦電圖均顯示正常,對這些癥狀完全控制且腦電圖完全正常的患者在治療持續(xù)6個月后停止KD,癲癇并無復(fù)發(fā)[33]。另外,在一項關(guān)于難治性嬰兒痙攣癥的隨機對照研究中,自無癲癇發(fā)作后的第6個月起逐漸減少KD的兒童與使用2年KDTs才停用的兒童相比,停用后1年具有相同的復(fù)發(fā)率[34]。因此,對于嬰兒痙攣癥患者,可在癥狀完全控制且腦電圖完全正常后的第6個月起,逐漸停用KD。

國際KD小組通常推薦KDTs在1～3個月內(nèi)逐漸停用,除非不得不緊急停止。停用的方法通常是通過逐漸減少生酮比例和重新引入碳水化合物直至常規(guī)飲食。生酮比例可以每個月減少1∶1(如由4∶1至3∶1再至2∶1),然后重新引入常規(guī)食物和無限制的熱卡,直到酮癥消失。對KDTs無明顯獲益的患者,應(yīng)考慮在使用3個月后停止;對KDTs有受益的患者,則應(yīng)考慮在2年后停止;對于嬰兒痙攣和癲癇持續(xù)狀態(tài)的患者,可短期應(yīng)用 KDTs,而對于 Glut1DS、PDHD 及對KDTs反應(yīng)良好的頑固性癲癇,應(yīng)長期維持使用[22]。此外,無癲癇發(fā)作的兒童在停止KDTs之前,應(yīng)常規(guī)行腦電圖檢查以評估復(fù)發(fā)風(fēng)險。截至目前,停用KDTs的具體而詳盡的共識標準仍未制定。

3.4 KDTs的補充治療由于KD方案中水果、蔬菜、谷物和含鈣食物的數(shù)量有限,補充治療是必不可少的。在補充治療中,原則上應(yīng)使用無碳水化合物的復(fù)合維生素和礦物質(zhì)制品。

因KD食品中維生素D和鈣不足,結(jié)合患者維生素D水平下降的證據(jù),維生素D和鈣應(yīng)按推薦量每日限量提供。

最近有研究還發(fā)現(xiàn),KD的第6個月和第12個月后血清硒水平會下降[35],有研究則表明血清硒水平下降與心肌病有關(guān)[36]。然而,目前還不清楚是否需要在標準的復(fù)合維生素中添加額外的硒,但定期檢查其水平應(yīng)是非常重要的。

目前還沒有證據(jù)表明任何其他維生素、益生菌或ω-3脂肪酸需與KDTs聯(lián)合使用。雖然外源性酮類補充劑在商場上越來越普遍,酮酯類藥物也在積極研究中,但目前還沒有證據(jù)表明它們在治療癲癇或作為KDTs的補充劑中具有作用。

現(xiàn)有證據(jù)表明口服檸檬酸鹽可降低腎結(jié)石的風(fēng)險。一項回顧性研究中表明,使用檸檬酸鹽可使患腎結(jié)石的風(fēng)險降低3倍[37]。另有研究表明,常規(guī)口服檸檬酸鹽可使腎結(jié)石的發(fā)病率從6.7%降至0.9%,且未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。檸檬酸鹽還可能減少酸中毒和骨質(zhì)流失,然而,從理論上講,它會影響葉酸的吸收,從而增加巨幼細胞貧血的風(fēng)險。因此,在定期檢測葉酸的基礎(chǔ)上,檸檬酸鹽應(yīng)常規(guī)予以補充,必要時連同葉酸一起補充。

胃腸蠕動障礙是KD常見的不良反應(yīng),通過經(jīng)驗性補充治療來緩解這一癥狀的研究尚未展開。通常會在胃食管反流發(fā)生后使用H2受體阻滯劑或質(zhì)子泵抑制劑。而對于便秘,患兒的父母應(yīng)該了解預(yù)防措施,包括使用高纖維蔬菜、充足的液體,以及在必要時使用無碳水化合物瀉藥等。

多年來,肉堿的補充一直存在爭議。長期使用抗癲癇藥如丙戊酸鈉、營養(yǎng)狀況差以及長期使用KD可導(dǎo)致繼發(fā)性低肉堿血癥,尤其是在年輕患者中常見。低肉堿血癥的癥狀包括疲勞和肌肉無力,但很少引起肝臟和心臟問題。對此,大多數(shù)生酮中心建議,肉堿不必常規(guī)補充,只有當肉堿水平較低時或出現(xiàn)癥狀時,才應(yīng)口服補充肉堿。

總之,由于經(jīng)典的KD缺乏礦物質(zhì)和維生素,患者應(yīng)該經(jīng)常檢測其水平,在發(fā)現(xiàn)上述物質(zhì)缺乏時,酌情使用不含碳水化合物的補充劑。目前認為,可以常規(guī)補充的種類有多種維生素、礦物質(zhì)、微量元素、鈣、維生素D、鐵等;還可以根據(jù)個人情況可選用檸檬酸鉀、硒、鎂、鋅、磷、碳酸氫鹽、肉堿等[38]。

4 KDTs的安全性和面臨的挑戰(zhàn)

在KD治療期間,雖然有兒童死亡的記錄,但目前尚不清楚死亡是否與使用KD飲食有直接關(guān)聯(lián)[39]。Ulamek-Koziol等[27]認為,對于KD飲食,目前仍然處于安全使用的早期階段,KD飲食作為治療難治性癲癇的替代療法的安全性如何,仍需更多的研究探討。這種飲食療法的成功實現(xiàn)依賴于醫(yī)療團隊、社會、教育體系和家庭的積極支持。由于KDTs是一種高度限制性飲食療法,最大的挑戰(zhàn)之一是使患者堅持至少1～2年。像其他的抗癲癇治療方法一樣,KDTs也無法避免并發(fā)癥的發(fā)生,應(yīng)通過隨訪、監(jiān)測來預(yù)防這些并發(fā)癥。

人們對KD飲食的熱情隨著抗癲癇藥物不斷被發(fā)現(xiàn)及人們對KD飲食的偏見而迅速下降,又因KD對難治性癲癇具有確切療效而重新燃起,這個過程歸根結(jié)底是由于人們對KD的認識不足及偏見所致。目前,KD飲食作為治療難治性癲癇患者的方法之一,其療效越來越得到大眾的認可。隨著對KD飲食研究的不斷深入,人們發(fā)現(xiàn)KDTs結(jié)合了多種有益機制為癲癇的治療提供了廣泛的益處,不僅有可能抑制癲癇發(fā)作,還可能改變癲癇病程。KDTs作為耐藥癲癇患者的治療具有許多優(yōu)勢,如對患兒認知和行為無不良影響且能改善神經(jīng)功能發(fā)育。KD飲食可以迅速啟動,不受地域限制,且?guī)缀蹩梢钥吹搅⒏鸵娪暗男Ч?/p>

綜上可見,KDTs除了對某些類型的癲癇患者(如Glut1DS)特別有效,它還是一種廣譜治療,可以安全有效地用于大多數(shù)類型的癲癇患者以及從嬰兒期到成年期的所有年齡段的患者。對于KDTs可能帶來的不良反應(yīng),應(yīng)加強隨訪及監(jiān)測,以便提前預(yù)防,如補充維生素D預(yù)防佝僂病。在停用KDTs前,應(yīng)盡量使患者達到癲癇發(fā)作完全控制(癲癇發(fā)作減少＞90%)且復(fù)查腦電圖完全正常以減少復(fù)發(fā)風(fēng)險。未來應(yīng)進行KD的多中心合作,進一步明確KDTs的主要機制,制定出適合不同年齡段、不同癲癇類型、伴有不同基礎(chǔ)疾病以及停用KDTs的具體而詳盡的共識標準或指南。