基于系統(tǒng)生物學(xué)的研究新策略在中醫(yī)皮膚科的應(yīng)用

李曉強(qiáng)，閆小寧

（陜西省中醫(yī)醫(yī)院，陜西西安710003）

在一般系統(tǒng)論的基礎(chǔ)上，美國(guó)科學(xué)院院士LeroyHood于1999年提出“系統(tǒng)生物學(xué)（Systems biology）”的概念，其基本理論是“以生物系統(tǒng)內(nèi)的所有組成成分及其相互關(guān)系為對(duì)象，通過大規(guī)模動(dòng)力學(xué)分析，用數(shù)學(xué)方法抽象出生物系統(tǒng)的設(shè)計(jì)原理和運(yùn)行規(guī)律?！本唧w來說，系統(tǒng)生物學(xué)是研究一個(gè)生物系統(tǒng)中所有組成成分（基因、mRNA、蛋白質(zhì)等）的構(gòu)成，以及在特定條件，如遺傳的、環(huán)境的因素變化時(shí)，分析這些組分間相互關(guān)系的學(xué)科[1-2]。經(jīng)過十幾年的發(fā)展，新的系統(tǒng)生物學(xué)技術(shù)層出不窮，在很多方面取得了不錯(cuò)的成績(jī)。

皮膚疾病大多病因復(fù)雜，誘因眾多，甚至很多只是機(jī)體的一部分表現(xiàn)。很多皮膚疾病都是慢性、復(fù)雜性疾病，發(fā)病機(jī)制不甚清楚，治療方法單一并療效欠佳，如銀屑病、特應(yīng)性皮炎、斑禿等，這些問題都需要深入研究。中醫(yī)藥治療皮膚疾病歷史悠久，早在約公元前16世紀(jì)—公元前10世紀(jì)殷商甲骨文就有了“疽”、“癬”、“疕”等皮膚病名，有明確治療皮膚病的文獻(xiàn)是公元前一千多年的周朝[3]。在長(zhǎng)期的診療過程中，中醫(yī)學(xué)積累了很多行之有效的治療技術(shù)和療效顯著的藥物，但很多理念、技術(shù)和藥物缺乏機(jī)制方面的認(rèn)識(shí)。一直以來，中醫(yī)藥研究的復(fù)雜性制約著中醫(yī)藥的發(fā)展速度，而系統(tǒng)生物學(xué)的出現(xiàn)，無疑提供了一條新的道路。

1 皮膚病中醫(yī)證候

證候是中醫(yī)對(duì)于疾病認(rèn)識(shí)最核心，也是最獨(dú)特的概念。證候研究是中醫(yī)學(xué)研究的一個(gè)關(guān)鍵的科學(xué)問題，尤其是作為疾病分類方法在指導(dǎo)臨床醫(yī)療方面的重要作用及其生物學(xué)標(biāo)志研究均已獲得國(guó)際學(xué)術(shù)界的認(rèn)可[4-5]，其是一個(gè)非線性的“內(nèi)實(shí)外虛”、“動(dòng)態(tài)時(shí)空”和“多維界面”的復(fù)雜巨系統(tǒng)。證候既可以跨越病種，也可以局限于某一疾病，正是這樣，才有了“同病異治，異病同治”的治療理念。

皮膚病病種繁多，目前有約2000多種，并且每年都有新的病種被發(fā)現(xiàn)。中醫(yī)學(xué)雖然可以利用證候化繁為簡(jiǎn)地處理龐雜的病種和復(fù)雜的機(jī)制等問題，但也難免出現(xiàn)表淺化、形式化和模式化等傾向。例如，紅斑、紫癜等皮損表現(xiàn)，根據(jù)中醫(yī)五色、氣血理論，可將其視為熱、瘀等證，但其實(shí)很多臨床問題并不能通過簡(jiǎn)單的熱證、瘀證治愈或緩解。而且，在一些病理狀態(tài)下，多個(gè)皮膚病同時(shí)存在的情況下，就會(huì)得出矛盾的證候。因此，深入挖掘皮膚病的證候是非常有實(shí)際意義的。

基因、表型、癥狀、體征、疾病都是相互關(guān)聯(lián)的，而證候是在癥狀、體征、環(huán)境和基因等眾多因素的基礎(chǔ)上，綜合提煉出一個(gè)最能反映疾病某一階段的狀態(tài)?？梢哉f證候是一個(gè)復(fù)雜信息的集合體。生物信息學(xué)和計(jì)算生物學(xué)技術(shù)可以最大限度地收集癥狀、體征、季節(jié)、氣候、時(shí)節(jié)、運(yùn)氣實(shí)驗(yàn)室檢查等因素，實(shí)現(xiàn)這些因素的量化，利用計(jì)算機(jī)信息模擬，進(jìn)而凝練成證候，并對(duì)證候進(jìn)行驗(yàn)證[6]。李梢[7]利用計(jì)算系統(tǒng)生物學(xué)方法建立了寒熱證候相關(guān)生物網(wǎng)絡(luò)，有很好的示范作用。同時(shí)，也可以進(jìn)入疾病證候演變的預(yù)測(cè)。這樣，對(duì)于皮膚病的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)歸就有了更為深入、更為準(zhǔn)確的把握，可以有效地提高臨床療效。

2 治療皮膚病的中藥/復(fù)方

中醫(yī)典籍中記載著數(shù)量龐大的治療皮膚病的草藥和復(fù)方，有的療效顯著，有的則效果不清楚。目前中醫(yī)治療皮膚病，中藥及復(fù)方仍是主要治療方法，而中藥和復(fù)方由于組分復(fù)雜，體內(nèi)代謝機(jī)制不清，傳統(tǒng)的化學(xué)藥研究方法明顯無法滿足需求[8]。系統(tǒng)生物學(xué)的很多技術(shù)對(duì)于成分復(fù)雜的中藥和復(fù)方來講是一個(gè)很好的選擇[9]。

隨著系統(tǒng)生物學(xué)各種“組學(xué)（Omics）”的發(fā)展，基因組學(xué)技術(shù)、蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)、代謝組學(xué)技術(shù)、網(wǎng)絡(luò)藥動(dòng)學(xué)、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)等技術(shù)逐漸被應(yīng)用于中藥開發(fā)[10]，基因組學(xué)技術(shù)、蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)、代謝組學(xué)技術(shù)等相對(duì)應(yīng)用較多。近年來，微生物組學(xué)也逐漸成為研究中醫(yī)藥的熱點(diǎn)之一。這些技術(shù)一方面可以兼顧中藥本身的復(fù)雜性，同時(shí)重視人體系統(tǒng)的復(fù)雜性，這種相對(duì)全面的整體思維正好與中醫(yī)整體觀念相吻合。同時(shí)，計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì) （Computer aided drug design，CADD）作為一種新的模擬方法已逐漸成為中藥及復(fù)方的中藥研究工具，這種方法是以計(jì)算機(jī)為工具，應(yīng)用配體-受體相互作用原理，采用各種理論計(jì)算方法和分子構(gòu)象模擬技術(shù)，再根據(jù)積累的大量活性化合物構(gòu)效關(guān)系研究成果設(shè)計(jì)出具有某一藥效的先導(dǎo)化合物。還有基于系統(tǒng)生物學(xué)的藥物研發(fā)平臺(tái)，如Bio MAP System、Bio MAP Data-base、Connectivity Map、Ingenuity Pathway Analysis、Physio LabPlatform等也成為藥物研究開發(fā)的新策略[10]。除此之外，也有醫(yī)者將多個(gè)技術(shù)聯(lián)合應(yīng)用，只要能全面地、整體性地解決問題都可視為不錯(cuò)的選擇。系統(tǒng)生物學(xué)可以更加有效地利用中醫(yī)的臨床經(jīng)驗(yàn)和一些科學(xué)問題發(fā)現(xiàn)，為醫(yī)學(xué)的發(fā)展開拓新的道路[11]。這些技術(shù)可以為皮膚病的中藥治療的物質(zhì)基礎(chǔ)研究提供幫助。

3 新病機(jī)的發(fā)現(xiàn)和理論創(chuàng)新

中醫(yī)治療皮膚病的經(jīng)驗(yàn)和方藥之所以數(shù)量龐大，主要是因?yàn)閿?shù)千年的經(jīng)驗(yàn)積累。這些寶貴的經(jīng)驗(yàn)都是無數(shù)先輩的反復(fù)臨床試驗(yàn)的結(jié)果。古人在大量的臨床資料的收集的基礎(chǔ)上，結(jié)合古代哲學(xué)、科技成果，創(chuàng)造了六經(jīng)辨證、八綱辨證、衛(wèi)氣營(yíng)血辨證等辨證體系和汗、吐、下、和、溫、清、消、補(bǔ)等治法體系，但近年來，卻很少有新的理論出現(xiàn)，主要原因是因?yàn)橹嗅t(yī)的很多理論是建立在大量的臨床經(jīng)驗(yàn)基礎(chǔ)上，經(jīng)過反復(fù)驗(yàn)證，修正，才得以確立的，因此，研發(fā)周期長(zhǎng)是這種方法的缺點(diǎn)之一。

系統(tǒng)生物學(xué)就是基于系統(tǒng)論產(chǎn)生的，對(duì)于復(fù)雜信息和數(shù)據(jù)的處理正是其優(yōu)勢(shì)所在[12]。因此，系統(tǒng)生物學(xué)對(duì)于皮膚病的新病機(jī)的發(fā)現(xiàn)和新理論的提出有著很重要的作用。主要有兩個(gè)方面的影響：①證候-病機(jī)-理論模式。在臨床問題的解決中，通過廣泛收集各種與疾病和病人相關(guān)的數(shù)據(jù)，進(jìn)而信息處理，發(fā)現(xiàn)新的證候以及在某疾病中證候的演變，推論出可能的病機(jī)，再加以驗(yàn)證，就可以在原有理論基礎(chǔ)上增加新概念，或者修正原有理論。②靶標(biāo)-機(jī)制-理論模式?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)強(qiáng)調(diào)對(duì)于疾病的發(fā)病機(jī)制的研究，只有明白了機(jī)制，才能針對(duì)關(guān)鍵環(huán)節(jié)提出策略，研發(fā)藥物，進(jìn)而解決問題，而中醫(yī)則是以臨床經(jīng)驗(yàn)為優(yōu)勢(shì)。因此，以中藥或是復(fù)方為探針，發(fā)現(xiàn)新的靶標(biāo)，進(jìn)而可以發(fā)現(xiàn)疾病發(fā)生、發(fā)展的某些新機(jī)制，提出新的理論[13]。

大多數(shù)中藥在體內(nèi)的作用機(jī)制不甚清楚，以前很多基于化學(xué)-分子層面的藥理研究并不能很好地闡明中藥在治療疾病中的清晰機(jī)制，但隨著系統(tǒng)生物學(xué)的發(fā)展，各種“組學(xué)”的蓬勃發(fā)展，很多間接聯(lián)系的生物學(xué)機(jī)制被逐步闡明。例如，以往醫(yī)者對(duì)于中藥的認(rèn)識(shí)局限于其組分的直接作用，但隨著基因組學(xué)和微生物組學(xué)的發(fā)展，發(fā)現(xiàn)很多中藥的藥效機(jī)制是通過間接介導(dǎo)基因編輯、蛋白質(zhì)修飾、微生物等因素發(fā)揮作用的。這些都就是系統(tǒng)生物學(xué)在中醫(yī)藥作用機(jī)制和理論創(chuàng)新的有力例證。

4 結(jié)語(yǔ)

系統(tǒng)生物學(xué)主要是針對(duì)以還原論為基礎(chǔ)造成的種種弊端的出現(xiàn)的，這種系統(tǒng)的思維模式同中醫(yī)整體觀念是一致的。因此，在方法學(xué)上的借鑒必將引發(fā)中醫(yī)藥發(fā)展的高潮。雖然已有學(xué)者將信息概念引入中醫(yī)藥理論，解釋人體系統(tǒng)觀的涌現(xiàn)性特征，并提出建立信息中醫(yī)學(xué)，實(shí)現(xiàn)氣血及藏象系統(tǒng)的數(shù)字化[14]，但是，目前對(duì)于系統(tǒng)生物學(xué)的應(yīng)用還是主要表現(xiàn)在中藥學(xué)、方劑學(xué)領(lǐng)域。系統(tǒng)生物學(xué)的發(fā)展主要取決于技術(shù)的發(fā)展，目前由于很多技術(shù)處于探索階段，缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，因此得出的結(jié)論也不盡相同[15]，但隨著生物學(xué)、數(shù)學(xué)、計(jì)算機(jī)等學(xué)科的發(fā)展以及其交叉領(lǐng)域的研究，系統(tǒng)生物學(xué)一定能發(fā)揮其優(yōu)勢(shì)[16]。

皮膚病多為多基因疾病，屬于復(fù)雜性疾病，其發(fā)病機(jī)制大多不清楚，因此，療效也很不理想。證候是對(duì)于疾病臨床表現(xiàn)的深度認(rèn)識(shí)，中藥是對(duì)臨床療效的直接作用物質(zhì)，這二者構(gòu)成了皮膚病的中醫(yī)特色診療體系，同時(shí)，二者都是復(fù)雜的系統(tǒng)。而系統(tǒng)生物學(xué)技術(shù)恰好可以充當(dāng)二者之間的橋梁[17]。Hibbert等[18]利用生物信息學(xué)對(duì)皮膚蛋白組學(xué)進(jìn)行了研究，認(rèn)為這種方法可以通過對(duì)疾病與健康人群皮膚組織蛋白組學(xué)的比較，提供認(rèn)識(shí)治療的新視角?；谙到y(tǒng)生物學(xué)的思路和技術(shù)，中醫(yī)皮膚科學(xué)將迎來一個(gè)新的革命性的變化。