慢性腎臟病4期患者發(fā)生終點(diǎn)事件的危險(xiǎn)因素分析

季 景 陳小平 壽張飛 劉劍飛

慢性腎臟病(CKD)患者進(jìn)展至終末期腎病(ESRD)時(shí)必須依賴腎臟替代治療維持生命。因此,CKD進(jìn)展至4期時(shí)應(yīng)開始為腎臟替代治療做準(zhǔn)備,但不同的CKD4期患者進(jìn)展至腎臟替代治療的時(shí)間差異較大,目前尚未明確造成這種差異的危險(xiǎn)因素,本研究旨在探討CKD4期患者發(fā)生終點(diǎn)事件的危險(xiǎn)因素。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。選擇2014年5月1日—2016年4月30日間在安吉縣中醫(yī)院和安吉縣人民醫(yī)院住院或門診診斷為CKD4期的患者共210例,其中慢性腎炎93例,糖尿病腎病61例,高血壓腎病22例,梗阻性腎病10例,小管間質(zhì)腎病7例,多囊腎5例,病因不明確12例;所有患者估算腎小球?yàn)V過率(eGFR)為15～＜30 m L/(min·1.73m2)。排除標(biāo)準(zhǔn):① 無法提供知情同意,或不能確保按要求完成程序;②所需各項(xiàng)研究資料有缺如項(xiàng);③ 有其他嚴(yán)重疾病預(yù)計(jì)對(duì)生存時(shí)間有影響;④ 在CKD基礎(chǔ)上可能存在急性腎損傷。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) CKD分期診斷:以改善全球腎臟病預(yù)后組織(KDIGO)2012版指南為診斷依據(jù),并應(yīng)用其推薦的CKD流行病學(xué)合作組(CKDEPI)2009肌酐方程[1]計(jì)算eGFR。糖尿病腎病診斷:有病理診斷依據(jù),或已確診糖尿病且尿白蛋白/肌酐比值(ACR)＞30 mg/g,持續(xù)時(shí)間＞3個(gè)月,同時(shí)排除由其他原因所致的蛋白尿。高脂血癥診斷:依據(jù)2007年《中國成人血脂異常防治指南》,血脂超過合適范圍標(biāo)準(zhǔn)上界。高尿酸血癥診斷:參考2013年《高尿酸血癥和痛風(fēng)治療中國專家共識(shí)》,男性血尿酸水平＞420μmol/L,女性＞360μmol/L。高血磷診斷:參考KDIGO 2012版指南,血磷水平＞1.45 mmol/L。低白蛋白診斷:血漿白蛋白水平＜30 g/L。中重度貧血診斷:血紅蛋白水平＜90 g/L。血壓控制不良診斷:參考2013年歐洲高血壓學(xué)會(huì)(ESH)/歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESC)高血壓治療指南,隨訪時(shí)平均收縮壓≥140 mm Hg(1 mm Hg=0.133 k Pa)。

1.3 方法 將入選時(shí)間記為生存時(shí)間起點(diǎn),終點(diǎn)事件為腎臟替代治療或全因死亡,隨訪終止時(shí)間為2017年4月30日。每3個(gè)月至少隨訪1次,記錄患者的性別、年齡,以及糖尿病腎病、高脂血癥、高尿酸血癥、高血磷、低白蛋白血癥、中重度貧血和血壓控制不良的患者構(gòu)成比;記錄發(fā)生終點(diǎn)事件患者入選至終點(diǎn)事件發(fā)生的時(shí)間,以及未發(fā)生終點(diǎn)事件患者在隨訪截止時(shí)的存活時(shí)間。記錄并比較隨訪過程中,有無發(fā)生終點(diǎn)事件的患者血脂、血尿酸、血磷、血白蛋白、血紅蛋白水平和收縮壓。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件。呈正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示,計(jì)數(shù)資料以百分率(%)和構(gòu)成比(n/N)表示。采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析(向前:LR法)終點(diǎn)事件發(fā)生的危險(xiǎn)因素,篩選出的危險(xiǎn)因素行比例風(fēng)險(xiǎn)假定檢驗(yàn),采用Kaplan-Meier(K-M)法繪制生存曲線。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料 210例患者中,男102例(48.6%)、女108例(51.4%);年齡18～80歲,平均年齡為(59.17±8.58)歲;其中年齡＞60歲111例(52.9%),≤60歲99例(47.1%)。所有患者均獲隨訪,平均隨訪時(shí)間為(21.17±6.01)個(gè)月,發(fā)生終點(diǎn)事件患者從入選至終點(diǎn)事件發(fā)生的平均時(shí)間為(18.24±7.92)個(gè)月,未發(fā)生終點(diǎn)事件患者在隨訪截止時(shí)平均存活時(shí)間為(22.15±5.39)個(gè)月。發(fā)生終點(diǎn)事件83例(39.5%),其中腎臟替代治療79例,死亡4例,死亡原因均為心血管疾病;截至發(fā)生終點(diǎn)事件時(shí)該83例中有74例進(jìn)展為CKD5期。未發(fā)生終點(diǎn)事件127例(60.5%),截至隨訪終止時(shí)44例進(jìn)展為CKD5期。糖尿病腎病、高血脂、高尿酸、高血磷、低白蛋白血癥、中重度貧血、血壓控制不良患者構(gòu)成比分別為29.0%(61/210)、27.1%(57/210)、59.5%(125/210)、32.9%(69/210)、24.3%(51/210)、23.8%(50/210)、31.4%(66/210)。

2.2 隨訪過程有無終點(diǎn)事件發(fā)生的患者血指標(biāo)和血壓比較 發(fā)生終點(diǎn)事件的患者血尿酸、血磷水平和收縮壓均顯著高于未發(fā)生終點(diǎn)事件患者(P值分別＜0.01、0.05),血紅蛋白水平顯著低于未發(fā)生終點(diǎn)事件患者(P＜0.01)。見表1。

表1 發(fā)生終點(diǎn)事件與未發(fā)生終點(diǎn)事件患者的血指標(biāo)和血壓比較(±s)

表1 發(fā)生終點(diǎn)事件與未發(fā)生終點(diǎn)事件患者的血指標(biāo)和血壓比較(±s)

與發(fā)生終點(diǎn)事件患者比較:①P＜0.01,②P＜0.05

患者 N 總膽固醇(mmol/L)三酰甘油(mmol/L)高密度脂蛋白膽固醇(mmol/L)低密度脂蛋白膽固醇(mmol/L)血尿酸(mmol/L)血磷(mmol/L)血白蛋白(g/L)血紅蛋白(g/L)收縮壓(mmHg)發(fā)生終點(diǎn)事件 83 1.76±0.51 4.82±0.97 1.16±0.26 2.75±0.81 395.62±98.38 1.45±0.54 39.72±8.21 109.01±14.63 130.68±9.94未發(fā)生終點(diǎn)事件127 1.61±0.67 4.66±1.02 1.28±0.47 2.90±0.62 366.37±103.73①1.27±0.66② 39.14±9.59 117.42±15.80①124.90±12.33②

2.3 發(fā)生終點(diǎn)事件的危險(xiǎn)因素分析 將性別、年齡(老年≥60歲),以及是否存在糖尿病腎病、高脂血癥、高尿酸血癥、高血磷、低白蛋白血癥、中重度貧血或血壓控制不良等因素引入Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型,以α=0.05為檢驗(yàn)水準(zhǔn),結(jié)果顯示,糖尿病腎病(OR=4.902,95%CI為3.048～7.884)、高尿酸血癥(OR=3.306,95%CI為1.944～5.622)、高血磷(OR=2.801,95%CI為1.799～4.359)、中重度貧血(OR=1.755,95%CI為1.129～2.727)為CKD4期發(fā)生終點(diǎn)事件的危險(xiǎn)因素(P值均＜0.05)。

圖1 有無糖尿病腎病的CKD4期患者K-M生存曲線

圖2 有無高尿酸血癥的CKD4期患者K-M生存曲線

圖3 有無中重度貧血的CKD4期患者K-M生存曲線

采用K-M法繪制生存曲線,對(duì)Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析篩選出的危險(xiǎn)因素進(jìn)行比例風(fēng)險(xiǎn)假定檢驗(yàn),結(jié)果顯示,以有無糖尿病腎病、有無高尿酸血癥和有無中重度貧血為分組依據(jù)的生存曲線無交叉(圖1～3),滿足Cox回歸分析的前提條件,表明糖尿病腎病、高尿酸血癥、中重度貧血是CKD4期發(fā)生終點(diǎn)事件的危險(xiǎn)因素,CKD4期的糖尿病腎病患者發(fā)生終點(diǎn)事件的風(fēng)險(xiǎn)是非糖尿病腎病的4.902倍(95%CI為3.048～7.884),高尿酸血癥患者是非高尿酸血癥患者的3.306倍(95%CI為1.944～5.622),中重度貧血患者是非中重度貧血患者的1.755倍(95%CI為1.129～2.727);以有無高血磷為分組依據(jù)的生存曲線有交叉(圖4),不滿足Cox回歸分析的前提條件,表明高血磷不是CKD4期發(fā)生終點(diǎn)事件的危險(xiǎn)因素。

圖4 有無高血磷的CKD4期患者K-M生存曲線

3 討 論

加速CKD患者腎功能進(jìn)展的因素多而復(fù)雜,2007年歐洲的一項(xiàng)隊(duì)列研究[2]結(jié)果顯示,男性CKD患者進(jìn)入終點(diǎn)事件的風(fēng)險(xiǎn)是女性患者的1.6倍;2014年伊朗學(xué)者對(duì)CKD3或4期患者的隊(duì)列研究[3]結(jié)果表明,≥60歲CKD4期患者發(fā)生腎功能進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)是＜60歲者的4.5倍。CKD發(fā)展至不同時(shí)期,其疾病特點(diǎn)存在差異,各種危險(xiǎn)因素在CKD各期的危險(xiǎn)度有所不同。因此,某些因素并未被本研究列入,如尿蛋白水平,因“大量蛋白尿加速腎損傷”這一結(jié)論已得到證實(shí),同時(shí)考慮到CKD4期大部分腎小球已喪失功能,在該期尿蛋白量的意義相對(duì)于CKD早中期要小得多。根據(jù)CKD4期的疾病特點(diǎn),本研究采用K-M法繪制生存曲線,對(duì)篩選出的危險(xiǎn)因素進(jìn)行比例風(fēng)險(xiǎn)假定檢驗(yàn)的結(jié)果顯示,糖尿病腎病、高尿酸血癥和中重度貧血是CKD4期發(fā)生終點(diǎn)事件的危險(xiǎn)因素。

糖尿病導(dǎo)致腎損傷的機(jī)制與多種因素,如糖代謝紊亂(多元醇通絡(luò)的活化、蛋白激酶C的激活、糖基化終末產(chǎn)物的積聚)、血流動(dòng)力學(xué)異常、氧化應(yīng)激、細(xì)胞因子參與和遺傳因素等密切相關(guān)。高濃度的血糖本身即可導(dǎo)致腎小球的系膜細(xì)胞合成大量的細(xì)胞外基質(zhì),內(nèi)皮細(xì)胞快速喪失功能,引起毛細(xì)血管收縮,腎小球基底膜增厚[4]。美國一項(xiàng)研究[5]結(jié)果表明,糖尿病和糖尿病腎病是CKD進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究結(jié)果顯示,CKD4期的糖尿病腎病患者發(fā)生終點(diǎn)事件的風(fēng)險(xiǎn)是非糖尿病腎病者的4.902倍,可能與糖尿病腎病的特點(diǎn)有關(guān),臨床中CKD4期的糖尿病腎病患者較非糖尿病腎病者更易發(fā)生嚴(yán)重的水潴留,致使患者需提前行腎臟替代治療。

既往研究[6]認(rèn)為,血尿酸水平升高僅僅是腎功能減退的指標(biāo);近年來較多研究[7-8]發(fā)現(xiàn),尿酸在CKD的進(jìn)展中發(fā)揮重要作用。尿酸致腎損害的病理生理學(xué)機(jī)制可能與血管內(nèi)皮功能障礙、激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)、炎性細(xì)胞因子釋放和氧化應(yīng)激增加等有關(guān)[9]。血尿酸水平低可延緩2型糖尿病患者腎衰竭的進(jìn)展[10]。血清尿酸作為CKD進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素在亞洲的流行病學(xué)研究中有報(bào)道[11]。Chonchol等[12]在心血管健康研究中發(fā)現(xiàn),血尿酸水平每升高1 mg/d L(1 mg/mL=59.5μmol/L),腎功能下降14%。本研究結(jié)果顯示,CKD4期的高尿酸血癥患者發(fā)生終點(diǎn)事件的風(fēng)險(xiǎn)是非高尿酸血癥者的3.306倍,亦支持上述研究結(jié)論。

當(dāng)CKD進(jìn)展至4期,患者普遍存在不同程度的貧血,根據(jù)該期特點(diǎn)本研究選擇中重度貧血作為發(fā)生終點(diǎn)事件的影響因素,結(jié)果顯示,CDK4期的中重度貧血患者發(fā)生終點(diǎn)事件的風(fēng)險(xiǎn)是非中重度貧血者的1.755倍。日本一項(xiàng)對(duì)71 802名健康居民發(fā)生ESRD的回顧性研究[13]發(fā)現(xiàn),貧血是ESRD發(fā)生的獨(dú)立影響因素。Rossert等[14]認(rèn)為,貧血可能加重腎功能惡化,兩者形成惡性循環(huán)。導(dǎo)致腎性貧血的原因主要為腎臟產(chǎn)生促紅細(xì)胞生成素減少,其他原因還包括鐵、葉酸和蛋白質(zhì)等的缺乏,紅細(xì)胞生存時(shí)間縮短,失血,毒素對(duì)骨髓的抑制等。因?yàn)镃KD的病因、病理機(jī)制不同,產(chǎn)生促紅細(xì)胞生成素的纖維母細(xì)胞損傷程度存在差異,即eGFR水平相同的患者纖維母細(xì)胞損傷程度可能并不相同,所以貧血程度可從另一方面間接地反映腎損傷程度,這可能是中重度貧血能增加終點(diǎn)事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的理論依據(jù)。

有研究[15-17]結(jié)果表明,高血磷與CKD的進(jìn)展、ESRD的發(fā)生和移植腎功能減退相關(guān);但另有研究[18]發(fā)現(xiàn),血清磷水平與CKD進(jìn)展、ESRD的發(fā)生無關(guān)。本研究結(jié)果顯示,Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析篩選出高血磷為CKD4期發(fā)生終點(diǎn)事件的危險(xiǎn)因素;但經(jīng)比例風(fēng)險(xiǎn)假定檢驗(yàn),以無高血磷為分組依據(jù)的生存曲線有交叉,不滿足Cox回歸分析的前提條件,表明高血磷不是終點(diǎn)事件發(fā)生的危險(xiǎn)因素。此外,高血壓加劇腎功能減退已被證實(shí),且有多項(xiàng)指南推薦了血壓控制目標(biāo),但本研究結(jié)果顯示,血壓控制不良不是CKD4期發(fā)生終點(diǎn)事件的危險(xiǎn)因素。其原因可能與病例數(shù)較少、隨訪時(shí)間較短、入選病例CKD分期較局限(僅4期)等有關(guān)。此外,CKD的發(fā)展是慢性遷延的過程,也是本研究的不足之處。

綜上所述,CKD4期發(fā)生終點(diǎn)事件的危險(xiǎn)因素為糖尿病腎病、高尿酸和中重度貧血。對(duì)不同臨床特征的腎臟病進(jìn)行早期干預(yù)可減少終點(diǎn)事件的發(fā)生[19]。在患者被診斷為CKD4期至發(fā)生終點(diǎn)事件或隨訪終止的過程中,存在各種繁雜的影響因素,如治療情況、飲食起居情況、受其他疾病影響等。本研究抓住CKD4期的疾病特點(diǎn),分析預(yù)測(cè)CKD4期患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素,為制定延緩CKD進(jìn)展的決策提供了依據(jù)。