基于螺旋斷層放射治療技術(shù)的全骨髓照射治療計(jì)劃設(shè)計(jì)質(zhì)量評估方法研究*

朱 峰 樓 曉 常冬姝 吳偉章 王穎杰*

全骨髓照射治療(total marrow irradiation，TMI)是一種新型的骨髓移植術(shù)前預(yù)處理方案，結(jié)合術(shù)前化療可以顯著降低骨髓移植患者在術(shù)后出現(xiàn)移植物抗宿主病的概率，相比較于傳統(tǒng)全身照射治療(total body irradiation，TBI)方案，其優(yōu)點(diǎn)在于骨髓劑量高而正常組織保護(hù)好，可有效降低急慢性不良反應(yīng)的發(fā)生概率[1-4]。

不同于常規(guī)放射治療，TMI通常采用更先進(jìn)的放射治療技術(shù)來實(shí)施，而其中螺旋斷層放射治療(tomotherapy，TOMO)是一種非常適合TMI治療的技術(shù)手段。TOMO具有調(diào)制能力高、靶區(qū)適形度好以及螺旋照射連續(xù)不間斷等技術(shù)優(yōu)勢，極易滿足TMI治療靶區(qū)結(jié)構(gòu)復(fù)雜、治療范圍跨度長、正常組織數(shù)量多等特殊要求[5-7]。然而TMI計(jì)劃設(shè)計(jì)靶區(qū)要求高，正常組織限制參數(shù)多且復(fù)雜，同時由于治療范圍極長的原因，在常規(guī)計(jì)算能力下計(jì)劃迭代速度緩慢，在有限資源下如何評估一個TMI治療計(jì)劃的優(yōu)劣顯得尤為重要[8]。傳統(tǒng)治療計(jì)劃評估方法各有缺陷，無法同時兼顧到靶區(qū)情況和正常組織保護(hù)情況。因此，基于TOMO治療技術(shù)的TMI(TOMO-TMI)計(jì)劃質(zhì)量評估對臨床物理師尤為重要。本研究回顧性分析空軍總醫(yī)院腫瘤放療科治療的TMI患者數(shù)據(jù)，在此基礎(chǔ)上建立一個合理有效的治療計(jì)劃評估方法，為臨床治療提供依據(jù)和指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年12月至2017年2月空軍總醫(yī)院腫瘤放療科收治的18例TMI患者，其中男性8例，女性10例；年齡10～65歲，平均年齡(19.3±14.9)歲；回顧性分析所有患者的臨床資料。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，且所有治療患者均簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡10～65歲；②臨床診斷明確且無髓外侵犯，具備骨髓移植的適應(yīng)癥；③能配合耐受Tomotherapy全程放射治療。

(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①患者病情不適合骨髓移植；②有嚴(yán)重的心、肺、肝、腎功能異常；③嚴(yán)重感染；④重度精神心理疾病；⑤受試者既往接受過放射治療；⑥懷孕或哺乳期婦女、處于生育期而未采取有效避孕措施者。

1.3 治療方法

所有患者均采用TOMO治療方案，處方劑量為12 Gy/3 F。治療分為體部計(jì)劃(顱頂至股骨中段)和腿部計(jì)劃(趾尖至股骨中段)。本研究選擇最為復(fù)雜的體部計(jì)劃為研究對象，所有患者治療計(jì)劃設(shè)計(jì)均按照科室治療要求和流程完成[9]。計(jì)劃靶區(qū)(planing target volume，PTV)則按范圍劃分為頭頸區(qū)PTVH&N、胸腹區(qū)PTVT&A、盆腔區(qū)PTVP以及四肢區(qū)PTVlimb，重要的危及器官(organ at risk，OAR)包括大腦、雙肺、肝臟、晶體、眼球、口腔、腮腺、食管、氣管、心臟、胃、腸道、腎臟、膀胱、直腸及生殖器官。

1.4 劑量統(tǒng)計(jì)及分析

統(tǒng)計(jì)患者的靶區(qū)適形度指數(shù)(conformity index，CI)、均勻度指數(shù)(homogeneity index，HI)、所有正常組織的中值劑量(D50)、治療出束時間(beam on time，BOT)和實(shí)際調(diào)制因子(actual modulate factor，aMF)。其CI和HI的計(jì)算為公式1：

式中V為靶區(qū)體積，V12Gy為12 Gy劑量所包繞的靶區(qū)體積，D90為90%的靶區(qū)體積所受到的照射劑量，D10為10%的靶區(qū)體積所受到的照射劑量，數(shù)值越接近于1，適形度和均勻度越好。

1.5 計(jì)劃質(zhì)量指數(shù)

計(jì)劃質(zhì)量指數(shù)(plan quality index，PQI)。本研究設(shè)計(jì)3個質(zhì)量指數(shù)來評估TMI治療計(jì)劃的優(yōu)劣，其中用于評估正常組織劑量分布情況的正常組織質(zhì)量指數(shù)(normal-tissue quality index， NQI)計(jì)算為公式2：

式中i為某一正常組織，D50為該患者該正常組織的中值劑量，D50為所有患者的該正常組織中值劑量的平均值，IFi為該正常組織的權(quán)重因子，IF值是根據(jù)該正常組織的劑量限制的重要性所決定。IF值越高，組織劑量限制要求更嚴(yán)格，對靶區(qū)劑量影響更大。NQI值越低，表明正常組織劑量保護(hù)相對越好。

用于評估靶區(qū)劑量分布情況的靶區(qū)質(zhì)量指數(shù)(target quality index，TQI)公式形式與NQI相仿，以劑量均勻度指數(shù)為計(jì)算變量，考慮到靶區(qū)優(yōu)先滿足處方劑量，增加了一項(xiàng)反饋處方劑量覆蓋程度的修正項(xiàng)，其計(jì)算為公式3：

式中j為相應(yīng)部位的PTV，HIj為該患者該部位PTV的均勻度指數(shù)，HIj為所有患者該部位PTV均勻度指數(shù)的平均值，IFj為該P(yáng)TV權(quán)重因子(impact factor，IF)，IF值越高，表明該部位PTV劑量適形度較差，受正常組織劑量限制的影響更嚴(yán)重。TQI值越高，表明靶區(qū)劑量分布越理想。

最終將靶區(qū)劑量分布情況和正常組織劑量分布情況綜合考量的用于評估治療計(jì)劃整體質(zhì)量的參數(shù)—PQI可以簡單的表達(dá)為TQI和NQI的比值，考慮到NQI由于正常組織數(shù)量過多，導(dǎo)致數(shù)值離散度過大，從而影響PQI計(jì)算過程中權(quán)重占比不合理，在不改變相關(guān)度的條件下將NQI做修正，其計(jì)算為公式4：

式中NQI′=1+k·(NQI-1)，k為修正因子(k＜1)，其數(shù)值通過計(jì)算3個指數(shù)之間的相關(guān)性來確定。PQI值越高表明治療計(jì)劃劑量分布越理想。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件對各組劑量參數(shù)做雙尾配對t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用皮爾遜相關(guān)系數(shù)r值評判相關(guān)程度，r＞0表示正相關(guān)，r＜0表示負(fù)相關(guān)，|r|≥0.8表示高度相關(guān)，0.5≤|r|≤0.8表示中度相關(guān)，0.3≤|r|≤0.5表示低度相關(guān)。

2 結(jié)果

2.1 劑量參數(shù)統(tǒng)計(jì)及分析

多數(shù)正常組織劑量D50均低于6 Gy，其中大腦、雙肺以及肝臟的D50分別為(6.0±0.69)Gy、(5.35±0.47)Gy和(4.82±0.88)Gy；晶體D50最低為(1.97±0.32)Gy；口腔D50最高為(8.5±1.99)Gy；生殖器官(卵巢、睪丸)D50均低于3 Gy。各正常組織中值劑量D50的統(tǒng)計(jì)情況如圖1所示。

圖1 TMI治療計(jì)劃中各正常組織中值劑量D50統(tǒng)計(jì)平均值及標(biāo)準(zhǔn)差示圖

各部位PTV的D90平均值均高于12 Gy，處方劑量覆蓋率達(dá)到限制要求。頭頸部PTVH&N的平均劑量Dmean最高，D90最低且D10最高。按HI值由低到高排序，依次為PTVH&N、PTVT&A、PTVlimb和PTVP，CI值也有相同規(guī)律。結(jié)果表明，PTVH&N靶區(qū)劑量分布最差，PTVT&A及PTVlimb趨中，PTVP最優(yōu)。18例患者靶區(qū)劑量參數(shù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果見表1。

表1 TMI各靶區(qū)劑量參數(shù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果[Gy (x-±s)]

注：①表中PTVH&N為頭頸區(qū)PTV，PTVT&A為胸腹區(qū)PTV，PTVP為盆腔區(qū)PTV，PTVlimb為四肢區(qū)PTV；②Dmean為平均劑量，D90為90%體積受照劑量，D10為10%體積受照劑量，HI為均勻度指數(shù)，CI為適形度指數(shù)。

將各區(qū)域PTV的HI值和正常組織D50做相關(guān)性分析，其結(jié)果顯示，只有雙肺、腦及肝臟的D50與PTVH&N和PTVT&A的HI值有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(r=0.613，r=0.514，r=0.750，r=0.748，r=0.503，r=0.648；P＜0.05)，且相關(guān)程度中等(0.5≤r≤0.8)，其余均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。設(shè)定NQI中雙肺、腦和肝臟的IF值為3，其余組織IF值為1(見表2)。

表2 Pearson分析各正常組織D50與靶區(qū)HI值的相關(guān)性

注：表中HIH&N為頭頸區(qū)PTV的HI值；HIT&A為胸腹區(qū)PTV的HI值；HIP為盆腔區(qū)PTV的HI值；HILimb為四肢區(qū)PTV的HI值。

2.2 PQI計(jì)算及分析

在18例患者NQI值(升序排列)以及相應(yīng)的各靶區(qū)HI值中，其NQI值越高，對正常組織保護(hù)越差，靶區(qū)均勻性越好，反之則均勻性較差。相關(guān)性分析顯示，NQI與HIH&N顯著正相關(guān)(r=0.692，P=0.001)，與HIT&A顯著正相關(guān)(r=0.569，P=0.039)，但與HIp和HIlimb無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這一結(jié)果與之前正常組織劑量分析結(jié)果一致。因此，結(jié)合之前結(jié)果本研究設(shè)定TQI中PTVH&N、PTVT&A、PTVp及PTVlimb的IF值分別為3、2、1和1(如圖2所示)。

圖2 18例患者NQI值與各靶區(qū)HI值曲線圖

在18患者NQI′、TQI和PQI的數(shù)值中k值為0.369。當(dāng)選擇此k值時TQI與NQI′顯著負(fù)相關(guān)(r=-0.512，P=0.030)，PQI與TQI顯著正相關(guān)(r=0.517，P=0.028)。兩者相關(guān)性數(shù)值的絕對值近似，表明此k值選擇適中(如圖3所示)。

圖3 18例患者NQI′、TQI和PQI值曲線圖

2.3 治療計(jì)劃參數(shù)統(tǒng)計(jì)及分析

18例患者TMI治療計(jì)劃的PQI值、aMF值以及BOT和治療長度的統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，中位aMF值為1.97，平均BOT為49.2 min，平均治療長度為104.3 cm。相關(guān)性分析表明，只有BOT和aMF值之間呈顯著正相關(guān)(r=0.485，P=0.041)，其他參數(shù)相關(guān)性無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見表3)。

表3 18例患者計(jì)劃參數(shù)統(tǒng)計(jì)

3 討論

TMI治療計(jì)劃設(shè)計(jì)的難點(diǎn)在于靶區(qū)結(jié)構(gòu)復(fù)雜、照射跨度大以及正常組織多等問題，使得治療計(jì)劃設(shè)計(jì)相比于其他常規(guī)照射治療計(jì)劃設(shè)計(jì)更加復(fù)雜。如何更好的權(quán)衡靶區(qū)劑量要求和正常組織劑量限制，綜合評估并比較治療計(jì)劃質(zhì)量是臨床物理師面臨的一個難題。

現(xiàn)有治療計(jì)劃評估方法只是對靶區(qū)和正常組織分別評估，并不完全適合TMI治療計(jì)劃評估[10-11]。但本研究以回顧文獻(xiàn)為參考[12-14]重新設(shè)計(jì)了一個相對合理可行的評估計(jì)劃質(zhì)量指數(shù)PQI，其設(shè)計(jì)原則是可以同時反饋靶區(qū)劑量分布情況和正常組織劑量分布情況，并將兩者綜合后的一個全局評估指標(biāo)。因此，本研究同時建立了評估靶區(qū)劑量分布的指數(shù)TQI、評估正常組織劑量分布的指數(shù)NQI，以及兩者的結(jié)合計(jì)劃質(zhì)量指數(shù)PQI。數(shù)學(xué)上三者可滿足以下條件：①NQI應(yīng)為以正常組織劑量參數(shù)為自變量的函數(shù)，并可以反應(yīng)正常組織劑量保護(hù)優(yōu)劣，同時與靶區(qū)劑量參數(shù)有相關(guān)性：②TQI應(yīng)為以靶區(qū)劑量參數(shù)為自變量的函數(shù)，并可以反應(yīng)靶區(qū)劑量分布優(yōu)劣，與靶區(qū)劑量參數(shù)具有顯著相關(guān)性，并與NQI有相關(guān)性；③PQI形式上應(yīng)為NQI和TQI的結(jié)合，PQI與NQI和TQI都具有相關(guān)性且相關(guān)強(qiáng)度一致。

此外，TMI計(jì)劃正常組織多，對劑量限制的要求程度各不相同，如TMI對雙肺、腦等組織的中值劑量相比于膀胱等的要求更加嚴(yán)格，因此不同正常組織劑量參數(shù)對治療計(jì)劃質(zhì)量評估的影響程度不同；TMI靶區(qū)PTV被分割為4個不同區(qū)域，這些PTV的劑量參數(shù)受正常組織劑量限制影響的程度不同，如頭頸部區(qū)域和胸腹部區(qū)域正常組織多且劑量保護(hù)要求高，正常組織劑量限制對靶區(qū)劑量的影響更明顯，而對盆腔和四肢區(qū)域的靶區(qū)結(jié)構(gòu)簡單，正常組織劑量避讓對靶區(qū)劑量的影響不明顯。綜合以上思考，NQI、TQI和PQI的函數(shù)形式如公式(1)～(3)所示，通過對不同組織和靶區(qū)的IF賦值來調(diào)整計(jì)算過程，最終獲得合理的評估指數(shù)。

統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果顯示，靶區(qū)HI受正常組織劑量限制影響明顯，其中雙肺、肝臟和大腦的劑量D50與頭頸部和胸腹部靶區(qū)HI值為顯著正相關(guān)，其余參數(shù)相關(guān)性無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。靶區(qū)劑量統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，頭頸部區(qū)域劑量分布最差，其次為胸腹部、盆腔部和四肢。因此本研究設(shè)定雙肺、肝臟和大腦組織的IF值為3，其余組織為1，頭頸、胸腹、盆腔以及四肢部位靶區(qū)的IF值分別為3、2、1和1。相關(guān)性分析顯示，NQI與靶區(qū)HI值顯著相關(guān)，PQI對NQI顯著負(fù)相關(guān)，對TQI顯著正相關(guān)且P值與│r│值近似相等，表明PQI指數(shù)對靶區(qū)劑量參數(shù)和正常組織劑量參數(shù)的評估強(qiáng)度和權(quán)重相近，是一個可以平衡兼顧二者的評估標(biāo)準(zhǔn)。

本研究中圖3顯示，1號患者的PQI值最高(0.941)，NQI值最低(0.860)，而TQI值處于平均水平之上(0.893)；8號患者PQI值最低(0.821)，NQI值處于平均水平之下(0.9652)，TQI值最低(0.811)，表明按照評估標(biāo)準(zhǔn)判斷，最好的TMI治療計(jì)劃應(yīng)該為在確保靶區(qū)劑量分布達(dá)到平均強(qiáng)度的條件下獲得最佳的正常組織劑量保護(hù)效果，而最差的治療計(jì)劃則是在未達(dá)到平均正常組織劑量保護(hù)效果的情況下靶區(qū)劑量分布最差，這與臨床經(jīng)驗(yàn)和治療原則均符。TMI治療計(jì)劃設(shè)計(jì)應(yīng)該努力達(dá)到在確保靶區(qū)劑量足夠的情況下獲取最好的正常組織劑量避讓。

PQI和其他計(jì)劃參數(shù)的相關(guān)性分析表明，PQI和MF值高低不相關(guān)，提高M(jìn)F值并不會一定獲得更優(yōu)的治療計(jì)劃，反而BOT與MF值顯著正相關(guān)，過高的MF值只會增加治療時間而無益于治療計(jì)劃質(zhì)量的提高，這與其他部位腫瘤TOMO治療計(jì)劃中MF的影響研究結(jié)果略有不同[15]。

4 結(jié)語

本研究初步提出了一種可合理評估TOMO-TMI治療計(jì)劃設(shè)計(jì)質(zhì)量的指數(shù)PQI的計(jì)算方法，并詳細(xì)討論了該評估方法的數(shù)學(xué)合理性和臨床應(yīng)用性，其結(jié)果表明，PQI能夠均衡的綜合容納正常組織劑量限制結(jié)果和靶區(qū)劑量覆蓋結(jié)果，并獲得一個可以量化比較治療計(jì)劃優(yōu)劣的指數(shù)。PQI的優(yōu)點(diǎn)在于整個函數(shù)形式邏輯清晰、簡明，且可通過不斷的擴(kuò)大樣本量和微調(diào)權(quán)重因子，不斷改進(jìn)優(yōu)化計(jì)算函數(shù)；PQI的缺點(diǎn)在于變量只有靶區(qū)HI值和正常組織的D50，對劑量分布的評估不夠全面。此外，PQI僅限于治療計(jì)劃劑量評估，未考慮到計(jì)劃復(fù)雜度、治療時間、驗(yàn)證通過率等其他因素?？傊?，本研究初步建立了一個有效評估TMI治療計(jì)劃質(zhì)量的指數(shù)PQI，為下一步結(jié)合臨床數(shù)據(jù)反饋確定了研究方向。