D-二聚體在心血管疾病中應用價值的研究進展

李曉娟、李鐵威綜述，高冬花審校

作者單位：650000 昆明市，云南省阜外心血管病醫(yī)院 檢驗科（李曉娟、高冬花）；中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 國家心血管病中心 阜外醫(yī)院（李鐵威）

血管壁損傷、血液成份異常等激活體內(nèi)凝血系統(tǒng)導致血栓形成，繼而纖維蛋白溶解（纖溶）系統(tǒng)激活，纖維蛋白降解形成D-二聚體。D-二聚體可反映體內(nèi)高凝狀態(tài)和繼發(fā)性纖溶亢進。近年來，多項研究表明D-二聚體不止局限于傳統(tǒng)靜脈血栓栓塞排除的角色，在心血管疾病的發(fā)病、不良事件預測中具有重要價值。

1 D-二聚體的來源及生物學特性

D-二聚體的形成機制與凝血和纖溶系統(tǒng)密切相關(guān)，主要經(jīng)由以下幾個步驟：（1）血管壁損傷導致凝血系統(tǒng)激活，凝血酶裂解纖維蛋白原（FIB）的N-末端纖維蛋白肽A（FPA）及N-末端纖維蛋白肽B（FPB）形成纖維蛋白單體，在凝血因子ⅩIII作用下相鄰纖維蛋白單體的D-結(jié)構(gòu)域接連形成穩(wěn)定的交聯(lián)纖維蛋白[1,2]；（2）纖溶途徑激活，內(nèi)皮細胞釋放組織型纖溶酶原激活物（tPA）和尿激酶型纖溶酶原激活物（uPA），使纖維蛋白溶酶原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白溶酶，此外，纖維蛋白溶酶原與tPA連接到纖維蛋白表面，形成的復合物促進纖維蛋白溶酶原活化，形成級聯(lián)放大作用[3]；（3）纖維蛋白溶酶使交聯(lián)纖維蛋白D-E結(jié)構(gòu)間的連接裂解[4]，裂解產(chǎn)物中兩個相鄰的D結(jié)構(gòu)非共價結(jié)合E片段形成(DD)E結(jié)構(gòu)，纖維蛋白溶酶的蛋白水解作用進一步裂解（DD）E結(jié)構(gòu)的E片段，形成D-二聚體（圖1）[5]。

D-二聚體的形成過程受多種因素調(diào)控：（1）纖溶活化過程可被纖溶酶原激活的抑制因子（PAI）抑制，PAI為絲氨酸蛋白酶抑制劑，可抑制纖維蛋白與tPA及與uPA形成復合物，從而抑制D-二聚體形成；（2）另一個調(diào)控機制為凝血酶激活纖溶抑制物（TAFI），TAFI可使纖溶酶原與tPA等親和力下降，抑制纖溶酶的產(chǎn)生，從而大大降低D-二聚體產(chǎn)生[6]（圖1）；（3）血液成份異常：血小板微粒釋放、血管性血友病因子（VWF）及凝血酶-抗凝血酶復合物（TAT）等成份增加，使血液呈高凝狀態(tài)，促進D-二聚體形成[7]；（4）D-二聚體在循環(huán)血中半衰期約8 h，經(jīng)由腎臟、網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)清除[3,4]。

圖1 D-二聚體的來源及調(diào)控因素

2 D-二聚體在心血管疾病臨床應用價值

血栓是三大致死性心血管疾?。毙孕募」Ｋ?，腦卒中和靜脈血栓栓塞癥）的根源，在疾病的發(fā)生、發(fā)展中起到十分關(guān)鍵的作用。D-二聚體是纖維蛋白的降解產(chǎn)物，是凝血和纖溶系統(tǒng)活化的金指標，可間接提示血栓形成[3]，D-二聚體在排除靜脈血栓栓塞方面的臨床應用價值得到廣泛的認可[8]。此外，近年來隨著D-二聚體在心血管疾病中的研究進展，使其在靜脈血栓栓塞排除方面的特異性不斷提升、在動脈硬化性心血管疾病、心房顫動、腦卒中、主動脈夾層等疾病中也具有重要臨床價值，并得到人們的重視。

2.1 D-二聚體與靜脈血栓栓塞癥

靜脈血栓栓塞全球每年新發(fā)1 000萬人患病，成為繼急性心肌梗死和腦腦卒中后主要血管性疾病[9]，且發(fā)病率隨著年齡增長呈指數(shù)增長[10]。深靜脈血栓脫落后隨血液循環(huán)進入肺動脈及其分支形成肺栓塞，并進一步導致心功能障礙，造成極高的死亡率[11]。D-二聚體對疑似靜脈血栓的患者的排除具有重要的臨床應用價值，可減輕患者行螺旋計算機斷層攝影術(shù)（CT）肺動脈造影（CTPA）造成的經(jīng)濟負擔[12]。近年來隨著對D-二聚體的研究進展，提高了D-二聚體臨床應用的陰性預測價值。研究表明，對疑似靜脈血栓栓塞癥的患者，根據(jù)患者試驗前的血栓可能性評估，調(diào)整D-二聚體排除診斷臨界值，可提高其陰性預測價值[3]。此外，對于高齡人群，D-二聚體假陽性率增高，大量研究證明基于年齡校正公式可提高D-二聚體陰性預測價值，但也有研究提出異議。Crawford等[13]的回顧性資料表明，對于高齡患者，D-二聚體濃度隨著年齡增長而增加，其假陽性率增高[13]。大量研究表明，對年齡大于50歲的患者，D-二聚體基于年齡校正公式（患者的年齡×10 μg/L）校正，進而提高其在高齡患者中的陰性預測價值[8,14,15]。一項納入3 465例受試者的大型研究表明，基于年齡校正的D-二聚體排除臨界值對疑似肺栓塞患者的排除并無太多附加價值[16]，為D-二聚體在高齡患者中的應用提出挑戰(zhàn)。

此外，D-二聚體在靜脈血栓風險及終點事件預測中具有新的應用。Cohen等[17]在一項納入7 581例受試者的 MAGELLAN研究中表明，D-二聚體是靜脈血栓栓塞癥（VTE）發(fā)病的風險預測因子。同時，D-二聚體與VTE復發(fā)，患者短期死亡率具有顯著相關(guān)性[18]。Keller等[19]的一項Meta分析指出，高水平的D-二聚體與血流動力學穩(wěn)定的肺栓塞患者短期死亡率顯著相關(guān)。

2.2 D-二聚體與動脈粥樣硬化性心血管疾病

動脈粥樣硬化性心血管疾病傳統(tǒng)意義上是由動脈硬化斑塊引起的心臟病[20]。研究表明，約75%的急性冠狀動脈（冠脈）事件是由不穩(wěn)定斑塊破裂引起[21]。斑塊破裂導致斑塊內(nèi)壞死核心物質(zhì)外流，引起血流成份異常，凝血系統(tǒng)激活，凝血標志物與纖維降解產(chǎn)物濃度增加，如TAT、D-二聚體等[22,23]。近年來有大量臨床研究報道了D-二聚體與動脈粥樣硬化性心血管疾病的關(guān)系。在冠心病人群中，D-二聚體水平與患者年齡、性別及其他心血管疾病危險因素顯著相關(guān)[24]，而Folsom等[25]在一項納入11 415例受試者、隨訪18年的研究中發(fā)現(xiàn)，D-二聚體含量與冠脈疾病的發(fā)病率僅有較弱的相關(guān)性。此外，D-二聚體在急性冠脈患者中有較高的基線水平。多項研究表明，與非急性冠脈綜合征患者相比，D-二聚體水平在急性冠脈綜合征患者外周血中顯著升高，且急性心肌梗死后D-二聚體仍保持在較高水平[24,26]。同時，在以中國人群為研究對象中，D-二聚體在早期冠脈斑塊不穩(wěn)定性及狹窄程度的識別具有重要價值。Gong等[27]在一項大型研究中發(fā)現(xiàn)，D-二聚體與冠脈狹窄程度顯著相關(guān)，且D-二聚體水平隨冠脈病變數(shù)量增加而升高；在校正其他傳統(tǒng)危險因素后，D-二聚體仍是冠脈狹窄程度的獨立危險因素。

2.3 D-二聚體與心房顫動

引起心房顫動的潛在機制是心房肌多種病理改變導致心房肌重構(gòu)和纖維化[28]。長時間的心房顫動造成血流動力學紊亂，促進血栓的形成和發(fā)展[29]。D-二聚體是凝血和纖溶系統(tǒng)活化的指標，間接提示血栓形成。同時，D-二聚物可作為評估心房顫動患者高凝程度的一個潛在有用指標[30]。D-二聚體在心房顫動患者中有較高的基線水平，并可預測心房顫動患者并發(fā)血栓及腦卒中的發(fā)生。Cervellin等[31]在一項回顧性研究中表明，心房顫動患者體內(nèi)D-二聚體水平顯著高于正常竇性心律者，且急性心房動顫患者體內(nèi)D-二聚體水平顯著高于慢性心房顫動患者[7]，在成功電復律后D-二聚體仍保持在較高水平[32]。此外，多項研究表明，D-二聚體水平與心房顫患者左心房血栓發(fā)生率相關(guān)，高水平D-二聚體患者左心房血栓發(fā)生率顯著升高[32,33]。D-二聚體可預測心房顫動并發(fā)腦卒中的風險[31]。在一項抗凝治療的心房顫動患者研究中發(fā)現(xiàn)，D-二聚體有助于預測心房顫動患者血栓栓塞發(fā)生及死亡風險[7]。

2.4 D-二聚體與其他心血管疾病

D-二聚體增高有助于識別心原性缺血性腦卒中高危人群，在預測主動脈夾層及心力衰竭患者預后也具有重要價值，目前，對D-二聚體的深入研究，有望指導抗凝治療。大量臨床及流行病學研究表明，D-二聚體水平與缺血性腦卒中發(fā)生率呈顯著正相關(guān)[34,35]。一項大型研究發(fā)現(xiàn)，在普通人群中高水平D-二聚體是缺血性腦卒中，尤其是心原性腦腦卒中的危險標志，而與非心原性腦卒中無關(guān)[25]。一項急性主動脈夾層患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，根據(jù)DeBakey分型的急性主動脈夾層DeBakey I型患者較Ⅱ型，Ⅲ型患者D-二聚體水平更高，高水平D-二聚體主動脈撕裂范圍較廣[36]。在隨后的研究中發(fā)現(xiàn)，在校正年齡、收縮壓、入院血小板計數(shù)等傳統(tǒng)危險因素后，D-二聚體是A型主動脈夾層患者住院死亡的獨立預測因素，尤其D-二聚體濃度≥20 μg/ml患者死亡風險更高[37]。在心力衰竭人群中，研究表明心力衰竭患者體內(nèi)D-二聚體水平顯著增高[38]，且D-二聚體水平與心力衰竭標志物B型利鈉肽（BNP）水平呈顯著正相關(guān)[39]，Yucel等[40]進一步研究、統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)，D-二聚體與心力衰竭患者死亡風險具有顯著相關(guān)性。同時，在一項以中國人群為對象的研究中發(fā)現(xiàn)，對于置入機械瓣膜的患者，與傳統(tǒng)監(jiān)測國際標準化比值（INR）調(diào)整抗凝強度相比，根據(jù)D-二聚體水平調(diào)節(jié)抗凝強度可減少后期不良心血管事件的發(fā)生[41]。

3 總結(jié)與展望

一直以來，D-二聚體一直被用來排除靜脈血栓栓塞癥。然而，近年來多項臨床及流行病學對D-二聚體的研究，深入提高了D-二聚體的陰性預測價值，同時縱向拓展了D-二聚體在多種心血管疾病中的新應用，包括識別冠脈斑塊不穩(wěn)定性、冠脈狹窄程度以及心房顫動并發(fā)左心房血栓、腦卒中、心力衰竭的風險預測及主動脈夾層患者分型和預后息息相關(guān)，并有可能成為指導抗凝治療策略的新指標。然而，D-二聚體是纖維蛋白降解產(chǎn)物，其濃度受多系統(tǒng)調(diào)節(jié)，且與年齡等諸多心血管疾病危險因素相關(guān)，目前關(guān)于D-二聚體與冠脈發(fā)病率，高齡患者靜脈血栓排除等相關(guān)臨床研究尚存有爭議，此外，許多研究人群規(guī)模較小，因此，未來還需要更多大規(guī)模以及多中心的研究來證實；以及對入選人群的特征等其他相關(guān)指標進行綜合、深入分析研究。