腦卒中后抑郁病因機制的研究進展

莫申申 陸佳寧 莊小凡 曹志堅 張麗萍*

作者單位： 310053 浙江中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院（莫申申 陸佳寧 莊小凡）

310006 浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院（曹志堅張麗萍）

腦卒中后抑郁（Post-Stroke Depression，PSD）是指腦卒中引起的一種情感障礙性疾病，作為腦卒中最常見的并發(fā)癥可發(fā)生于起病后任何時間，影響約1/3的患者。PSD作為一種慢性持續(xù)過程，在病后較長一段時間內(nèi)仍持續(xù)存在，影響患者的認知和功能恢復(fù)。其結(jié)果不僅會導(dǎo)致神經(jīng)功能恢復(fù)時間延長，甚至導(dǎo)致殘疾率和病死率的升高［1］。但由于病例選擇，診斷標(biāo)準(zhǔn)、評估時間等調(diào)查方法的不同，其發(fā)病率分析有較大差異。據(jù)報道，在腦卒中后5年內(nèi)任何時間點的發(fā)病率分析顯示PSD的綜合發(fā)生率約為29%～31%［2-3］。但PSD的確切病因機制尚不完全明確，故本文參考國內(nèi)外PSD病理生理學(xué)方面的研究，對近年來PSD病因機制的研究進展作出綜述如下。

1 生物學(xué)假說

臨床研究證實，具有類似功能殘疾的腦卒中患者要比骨科患者抑郁發(fā)病率更高，而且無癥狀性腦卒中患者也會出現(xiàn)抑郁癥狀，證明了PSD很可能不是一個純粹的心理反應(yīng)，而是與腦卒中后具體的生物學(xué)改變相關(guān)。在PSD的發(fā)生發(fā)展過程中，許多的生物學(xué)改變逐漸被發(fā)現(xiàn)，基于此構(gòu)成了目前的生物學(xué)假說，其主要包括以下四個機制：病灶定位機制、神經(jīng)遞質(zhì)機制、細胞因子機制和基因多態(tài)性機制。

1.1 病灶定位機制 自Robinson［4］首次提出PSD與左側(cè)額葉病變有關(guān)以來，陸續(xù)有研究報道：PSD的發(fā)生與左側(cè)額葉和基底節(jié)區(qū)的病變具有相關(guān)性［5-7］，該區(qū)域在情緒行為的調(diào)節(jié)中具有重要作用。然而也有一些研究表達了不同的觀點。Wichowicz等［8］的研究雖支持了PSD與額葉、基底節(jié)區(qū)病灶的相關(guān)性，但否認其與左右半球相關(guān)的假設(shè)。由于PSD與特定位置病變相關(guān)性的研究結(jié)果并不一致，故有學(xué)者對相關(guān)研究進行了系統(tǒng)性的分析，Wei等［9］對43項研究共包含5507例患者進行的薈萃分析結(jié)果顯示：僅發(fā)現(xiàn)PSD和右半球病變（當(dāng)抑郁評估在腦卒中后1～6個月內(nèi)）在統(tǒng)計學(xué)上相關(guān)。國外類似的薈萃分析則認為PSD的發(fā)生和病變部位之間無明顯關(guān)系。這可能與研究對象、評估時間和研究方法缺乏統(tǒng)一性有關(guān)。因此有必要對PSD的診斷標(biāo)準(zhǔn)，評估時間間隔，納入人群進行統(tǒng)一，并在此基礎(chǔ)上進行大量研究以進一步闡明PSD的發(fā)生與病灶部位的關(guān)系。

1.2 神經(jīng)遞質(zhì)機制 目前認為，抑郁的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)是在大腦中參與情感調(diào)節(jié)的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)（5-羥色胺（5-HT）、去甲腎上腺素（NA）以及多巴胺（DA）的下降。大腦的缺血性病變可能使生物胺從腦干（經(jīng)丘腦下部、基底節(jié)、胼胝體）上升至大腦皮質(zhì)的通路中斷，導(dǎo)致此區(qū)域生物胺含量持續(xù)下降及其生物利用度減低，從而引起抑郁。隨后大量研究提出單胺類神經(jīng)遞質(zhì)、谷氨酸遞質(zhì)及膽堿能系統(tǒng)等可能參與其中，也進一步支持了此假說［10-11］。近來，Ji等［12］利用高效液相色譜法檢測了PSD組大鼠5-HT、DA和NE水平，發(fā)現(xiàn)額葉及海馬的神經(jīng)遞質(zhì)水平明顯低于對照組，同時利用免疫印跡法檢測額葉和海馬中成纖維細胞生長因子-2（FGF-2）蛋白表達水平，發(fā)現(xiàn)在額葉中（FGF-2）蛋白表達水平明顯低于對照組，F(xiàn)GF是5-羥色胺能和多巴胺能神經(jīng)元增殖、分化的關(guān)鍵，其異常表達可能導(dǎo)致抑郁癥［13］，因此該研究提示FGF-2表達水平的降低是單胺神經(jīng)遞質(zhì)水平降低和PSD發(fā)生的關(guān)鍵。這可能為PSD的診斷和治療提供更明確的生物學(xué)基礎(chǔ)。

1.3 細胞因子機制 近年來的研究提示，腦卒中后免疫激活導(dǎo)致的包括白細胞介素（IL）、腫瘤壞死因子（TNF）和干擾素（IFN）等家族在內(nèi)的促炎細胞因子水平的變化可能是PSD發(fā)生發(fā)展的另一個要素［14-16］，其引發(fā)PSD的機制可能與促炎細胞因子激活HPA軸，致使HPA軸分泌功能亢進，促使皮質(zhì)醇過量分泌，而使海馬細胞凋亡相關(guān)［17］。另外，最近的研究發(fā)現(xiàn)血清超敏C-反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平與PSD的發(fā)生率呈明顯相關(guān)性［18］。然而，目前關(guān)于細胞因子與PSD關(guān)系的研究多局限于少數(shù)幾個促炎細胞因子，不過耿磊鈺等［19］利用人類細胞因子蛋白表達微陣列芯片對PSD患者血漿中120種細胞因子蛋白組學(xué)進行了檢測，得出巨噬細胞炎癥蛋白-3β（MIP-3 beta）、胰島素樣生長因子1受體（IGF-I SR）、胎盤生長因子（PIGF）及血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）這4種細胞因子蛋白SIs在PSD組明顯低于非PSD組，提示PSD可能存在突觸可塑及神經(jīng)再生障礙。其中VEGF與PSD嚴(yán)重程度的關(guān)系雖尚未闡明，但其與突觸可塑性和神經(jīng)再生的密切關(guān)系受到較大關(guān)注，是未來神經(jīng)可塑性研究的熱點。

1.4 基因多態(tài)性機制 隨著神經(jīng)遺傳學(xué)的發(fā)展，PSD與基因多態(tài)性的關(guān)系也成為近年來研究的熱點，其中最受關(guān)注的是5-羥色胺轉(zhuǎn)運體基因和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）基因等。有研究認為5-羥色胺轉(zhuǎn)運體基因能調(diào)控5-羥色胺能系統(tǒng)，參與抑郁癥的發(fā)病。并且5-羥色胺轉(zhuǎn)運體基因啟動子區(qū)（5HTTLPR）中S等位基因是與PSD相關(guān)的易感因素，而L等位基因則可能具有保護作用［20］。而一項對所有關(guān)于5-HTT基因多態(tài)性和PSD易感性之間關(guān)系的研究進行的meta分析顯示：S/S基因型相比于S/L基因型風(fēng)險顯著升高，而L/L基因型又比S/L基因型風(fēng)險更低，這也使得上述研究結(jié)果更為可靠［21］。

神經(jīng)生成的減少和大腦可塑性的降低是PSD的病理生理之一。而腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）主要分布于大腦皮質(zhì)及海馬，其對神經(jīng)元細胞的發(fā)育分化和再生具有促進作用，可能具有增加突觸可塑性、促進神經(jīng)元形成（尤其是海馬）的功能。Chen等［22］通過對PSD大鼠模型海馬注射BDNF基因慢病毒載體，使得BDNF在海馬中過度表達，結(jié)果發(fā)現(xiàn)大鼠抑郁樣行為明顯改善，這驗證了上述的觀點。而BDNF信號傳導(dǎo)依賴于基因的表達，先前一項針對韓國人群的研究發(fā)現(xiàn)BDNF val66met基因多態(tài)性與PSD密切相關(guān)［23］。

此外，韓永凱等［24］的一項關(guān)于ApoE基因多態(tài)性與PSD相關(guān)性的研究發(fā)現(xiàn)，ApoEε4等位基因可能是抑郁癥發(fā)病的一個易感因素。最近一項病例對照研究也顯示APOE rs429358-C等位基因與PSD的風(fēng)險增加有關(guān)［25］，表明APOE多態(tài)性可能導(dǎo)致PSD風(fēng)險增高。

2 社會心理學(xué)假說

社會心理學(xué)假說認為與腦卒中相關(guān)的家庭、社會、心理等多種因素直接或間接的影響腦卒中患者的精神狀態(tài)，是PSD高發(fā)的首要原因。PSD可能是卒中后神經(jīng)功能缺損、日常生活能力下降及醫(yī)療負擔(dān)沉重等所致的心理失衡反應(yīng)。而許多學(xué)者對與PSD相關(guān)的危險因素進行分析得出：生活活動能力差、認知功能障礙、社會支持（包括家庭支持、社會支持和信息支持）水平低、本身性格悲觀等是導(dǎo)致PSD發(fā)生的幾個主要的因素［26-27］。受教育程度與PSD的關(guān)系仍有爭議，但因難以控制其他變量因素的影響，所以難以界定。

3 PSD的神經(jīng)影像學(xué)研究

隨著神經(jīng)解剖學(xué)和神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)的進步，近年來關(guān)于人類大腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)的研究取得了一定的進展。利用質(zhì)子磁共振波譜（1H-MRS）分析對腦代謝物的測量，為許多精神障礙性疾病的機制研究提供了依據(jù)。喬杉杉等［28］對10例腦梗死后抑郁患者和10例腦梗死后非抑郁患者行頭顱1H-MRS檢查，以雙側(cè)顳葉、丘腦、腦卒中部位及對側(cè)正常區(qū)域為感興趣區(qū)，測量N-乙酰天冬氨酸（NAA）、含膽堿化合物（Cho）、肌醇（mI）、肌酐（Cr）的含量，得出PSD患者雙側(cè)顳葉和右側(cè)丘腦NAA水平＜非PSD組，而雙側(cè)顳葉Cho、Cho/Cr值，右側(cè)丘腦mI/Cr的值＞非PSD組。另一項涉及22例左側(cè)基底節(jié)腦梗死患者，選擇以左前額葉、基底節(jié)作為感興趣區(qū)的1H-MRS研究［29］也得出了相似的結(jié)論：左前額葉白質(zhì)區(qū)和左側(cè)基底節(jié)區(qū)NAA/Cr較正常組降低，Cho/Cr較正常組明顯升高。提示MRS可以反映PSD患者腦內(nèi)各代謝物水平的改變，可能為PSD早期發(fā)現(xiàn)及發(fā)病機制等研究提供依據(jù)。

對DTI和rs-fMRI神經(jīng)成像數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)的多個腦區(qū)結(jié)構(gòu)和功能連接的異常，基于圖論進行復(fù)雜的腦網(wǎng)絡(luò)分析，實現(xiàn)了對大腦的整體定量分析。Zhang等［30］利用靜息態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)的數(shù)據(jù)，構(gòu)建了抑郁患者的復(fù)雜腦網(wǎng)絡(luò)，并進行了更為精細的分析，發(fā)現(xiàn)即便PSD患者和對照組的腦功能網(wǎng)絡(luò)都表現(xiàn)出“小世界屬性”（即功能的整合和分化達到了一定的平衡），但PSD患者腦網(wǎng)絡(luò)的聚類系數(shù)明顯下降，整體網(wǎng)絡(luò)更偏向于隨機網(wǎng)絡(luò)（即相比于正常人，抑郁患者大腦功能整合減弱；全局效率顯著降低），即病態(tài)的大腦網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)信息傳遞效率明顯下降。Zeng等［31］通過基于靜息態(tài)構(gòu)建的全腦網(wǎng)絡(luò)模式作為特征值，結(jié)合支持向量機，找出了具有較高區(qū)別力的腦區(qū)和特定功能連接，實現(xiàn)了對抑郁癥患者較高的識別率。劉威等［32］認為，盡管目前通過復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建，基于圖論的復(fù)雜腦網(wǎng)絡(luò)分析，可以從宏觀上計算整個大腦系統(tǒng)的各項指標(biāo)，如網(wǎng)絡(luò)效率，模塊性和關(guān)鍵節(jié)點等，使得在相對完整的相互作用的網(wǎng)絡(luò)水平上，探索精神障礙患者的大腦整體特點成為可能。但是這種研究仍較為初步，還需深入探討不同認知過程，以及不同病程階段下腦網(wǎng)絡(luò)的狀態(tài)，以期更準(zhǔn)確的研究各種動態(tài)條件下腦網(wǎng)絡(luò)的整體拓撲屬性。

4 結(jié)語

綜上所述，PSD發(fā)病的危險因素眾多，病因機制復(fù)雜，且目前無確切的證據(jù)表明何種機制是PSD發(fā)病的核心。更多的學(xué)者傾向于諸多因素通過各種不同的機制參與PSD的發(fā)生發(fā)展。腦卒中早期階段PSD的發(fā)生主要受生物學(xué)機制影響，而心理因素在后期階段越來越重要是目前認可度較高的一種解釋。正如前述的那樣，PSD似乎是一種生物-心理-社會多因素的精神疾病。

通過近年來在神經(jīng)生化、神經(jīng)解剖學(xué)、神經(jīng)遺傳學(xué)等方面的研究，更多與PSD相關(guān)的指標(biāo)被發(fā)現(xiàn)并被進一步的研究，雖然目前無法從其中某一方面解釋PSD的發(fā)病機制，但進一步的研究有可能為今后診斷PSD提供確切的生物學(xué)指標(biāo)。神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)在輔助精神疾病的臨床診斷方面也有廣闊的應(yīng)用價值?；诟冗M的神經(jīng)成像技術(shù)，借助圖論工具的復(fù)雜腦網(wǎng)絡(luò)分析，今后較有可能建立公認的生物學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)，以改變目前DSM-IV國際標(biāo)準(zhǔn)僅依靠癥狀來診斷PSD的現(xiàn)狀。而不是以及針對性的指導(dǎo)康復(fù)治療提供新的依據(jù)。

盡管近年來神經(jīng)影像學(xué)的研究表明了局部腦損傷后腦網(wǎng)絡(luò)的重構(gòu)，這種結(jié)構(gòu)和功能的重構(gòu)極其復(fù)雜并且是個動態(tài)的過程，但目前研究大多僅局限于靜息狀態(tài)下大腦活動數(shù)據(jù)及抑郁患者和正常對照組網(wǎng)絡(luò)拓撲屬性的差異，這對于理解大腦結(jié)構(gòu)組織和功能產(chǎn)生機制仍較為初步，未來對于各種認知過程下腦網(wǎng)絡(luò)狀態(tài)的研究分析，將更深入的揭示PSD發(fā)病過程中人腦網(wǎng)絡(luò)的復(fù)雜變化，從而為闡明PSD的發(fā)病機制提供有力的證據(jù)。