經顱直流電刺激的作用機制及在腦卒中康復中的應用進展

汪文靜，李甲笠，張思聰，單春雷

腦卒中是指由各種原因造成的急性腦血管循環(huán)障礙，從而導致大腦半球或腦干局灶型神經功能缺損，具有高發(fā)病率、高死亡率、高致殘率及高復發(fā)率等特點，給社會和家庭帶來了極大的經濟負擔。中國每年腦卒中患者高達200萬左右，而且還以每年8.7%的增長率迅速增長，遠遠超出全球平均水平[1]。腦卒中已成為我國居民第一位的致死病因，且幸存者中75%遺留有不同程度的功能障礙，嚴重影響了患者的生活質量[2]。腦卒中的康復研究早已迫在眉睫，在眾多康復治療方法中，結合經顱電刺激(transcranial electrical stimulation, tES)的腦卒中康復研究已經出現在臨床當中，與傳統康復治療不同的是，它通過改善突觸可塑性而調節(jié)皮質興奮性，自上而下調節(jié)大腦功能，相較于傳統自下而上的康復方法是一種新的理念。

經顱直流電刺激(transcranial direct current stimulation, tDCS)是tES的一種模式，它產生的極化電流通過與頭皮接觸的電極穿過顱骨，使皮質靜息膜電位產生極化或超極化反應，從而調節(jié)神經元膜電位的強度和自發(fā)放電頻率。因此它可以調節(jié)大腦區(qū)域或大腦網絡的興奮性，并通過產生即時或長時程后遺效應，來改善腦卒中后功能損傷腦區(qū)或相關腦區(qū)的突觸可塑性，從而改善患者的功能障礙。目前已有研究證實，tDCS對認知障礙[3]、抑郁[4]、疼痛[5]、失語和腦卒中后功能障礙等有改善作用[6-8]。本文通過回顧tDCS治療腦卒中后功能障礙的相關文獻，探討其作用機制，總結其在腦卒中康復中的研究進展和亟待解決的問題。

1 tDCS的作用機制

1.1 對靜息膜電位的改變 突觸膜的極性變化受許多其它細胞、離子或者神經遞質的影響。Hiromu等[9]的研究表明陽極tDCS(anode tDCS, a-tDCS)可以誘導星形膠質細胞內鈣離子的增加，由于膠質細胞與突觸之間的相互作用，使得突觸的可塑性增強。N-甲基-D-天冬氨酸(N-Methyl-D-aspartic acid, NMDA)是腦內興奮性神經遞質，它的含量可以影響突觸膜電位的極性改變。γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid, GABA)是中樞神經系統的抑制性神經遞質，能夠引起細胞膜超極化改變，并抑制神經元的活動。研究表明[10]將M1區(qū)的tDCS與NMDA受體拮抗劑右美沙環(huán)(DMO)和Na+通道阻斷劑卡馬西平(CBZ)聯合應用，用TMS檢測，發(fā)現DMO可以抑制陽極和陰極tDCS的后遺效應，它提示NMDA受體參與了兩種極性tDCS誘導的神經可塑性，而CBZ選擇性地消除了a-tDCS的效應。當NMDA被阻斷時，tDCS并不影響弱活性突觸的興奮性，所以突出了tDCS作為突觸可塑性調節(jié)劑而非誘導劑的作用[10]。此外，磁共振波譜提供的證據表明，a-tDCS誘導局部GABA的減少，而陰極tDCS(cathode tDCS, c-tDCS)導致谷氨酸能神經元活動減少，同時GABA也減少，研究者推測這可能是由于這兩種神經遞質之間高度相關的生化關系所致[11]。

1.2 對局部皮質和腦網絡聯系的調節(jié) tDCS不僅可以直接調節(jié)刺激電極下大腦區(qū)域突觸的電活動，而且還可以調節(jié)與刺激區(qū)域功能相關的局部皮質和大腦網絡的活動[12]。tDCS促進大腦局部區(qū)域網絡活動早在2003年就被報道，而且其在局部神經元的網絡效應比單個神經元更加敏感，因為tDCS會誘導各種皮質和皮質下網絡的功能連接、同步性和共振活動[13]。近些年利用功能性磁共振成像(functional magnetic resonance imaging, fMRI)技術對tDCS的研究越來越多，從腦功能連接方面揭示了一些tDCS的作用機制。例如，tDCS作用于右側額下回，即使時間很短也可以參與調節(jié)與控制認知網絡相關的功能活動和連接，tDCS產生的網絡調控依賴于腦網絡潛在的狀態(tài)和刺激的極性[14]。Guo等[15]發(fā)現a-tDCS刺激左側背外側前額葉皮質(dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC)時，與假刺激相比，a-tDCS促進了丘腦與顳葉和左尾狀核之間的功能連接。另外，在疼痛的治療中，a-tDCS作用于初級運動皮質(primary motor cortex, M1)后使后丘腦、基底節(jié)區(qū)、杏仁核、扣帶回、中央前回、中央后回和DLPFC等中樞疼痛網絡的激活增強，而c-tDCS不會激活此區(qū)域的疼痛網絡[16]。腦電圖研究顯示，在慢性腦卒中患者中，a-tDCS作用在患側M1可使同側M1、頂葉皮質，以及對側額顳葉皮質之間的連接增強[17]。

1.3 對神經元和腦網絡的后遺效應 藥理學研究證實，膜電位的極化改變是tDCS后遺效應的主要機制，這些后遺效應會在神經元和腦網絡中持續(xù)數分鐘甚至數小時。刺激后遺效應的持續(xù)時間與刺激的作用時間、作用部位、作用強度和刺激局部神經遞質含量等有關。短時間(幾秒)的刺激足以引起膜電位的改變，但是這些改變的持續(xù)時間不會比刺激時間長[18]。長時間的刺激(幾分鐘)可以引起持續(xù)一個小時或幾小時的興奮性改變[19]。Nitsche等報道[20]tDCS在運動皮質持續(xù)一段時間后可調節(jié)運動誘發(fā)電位(motor evoke potential, MEP)的幅值，持續(xù)一個小時左右，他們發(fā)現5～7min的刺激會誘導較短時的后遺效應，而延長刺激時間會使后遺效應的持續(xù)時間變長。此外鈣依賴的谷氨酸能受體被認為是tDCS后遺效應中的關鍵物質，因為它能阻斷了NMDA受體，降低tDCS 對皮質興奮性的影響[10]。無論刺激極性如何，tDCS均可減少局部GABA的含量[21]。

2 tDCS在腦卒中后康復中的作用

2.1 tDCS在腦卒中后運動康復中的作用 腦卒中后，病灶側大腦皮質主要表現為突觸功能降低，如興奮性降低、突觸連接傳遞功能減弱或者消失等，將會阻礙相關功能的恢復。一方面神經突觸具有可塑性，它與神經系統的發(fā)育、損傷后修復以及學習記憶等功能有著密切的聯系。另一方面，因為腦卒中后半球間相互制約的平衡被打破，所以功能將會出現紊亂。a-tDCS可增強患側突觸的可塑性，直接改善損腦傷區(qū)的皮質興奮性，c-tDCS可抑制健側皮質興奮性，降低健側對患側的抑制作用，由上而下調節(jié)大腦，恢復半球間的相對平衡[22]。有研究證實腦卒中后不同時間點介入tDCS，效果是有差異性的。動物實驗發(fā)現，大鼠缺血性損傷后1周行a-tDCS作用于患側初級運動皮質10d，較損傷后1d行a-tDCS 10d，運功功能指數和平衡木實驗結果顯示其功能恢復更為顯著[23]。Kim等[24]研究tDCS對亞急性期腦卒中患者運動功能的影響，該研究對a-tDCS組、c-tDCS組和sham組三組進行干預，干預10次每次20min，利用TMS在患者患側和非受累側監(jiān)測MEP，應用Fugl-Meyer Assessment (FMA)評價患者手功能恢復，改良Barthel指數 (MBI)評估患者的整體功能情況，結果顯示，6個月后c-tDCS作用在健側M1組較假刺激組FMA得分顯著提高，a-tDCS組FMA有升高趨勢。此研究證明tDCS對腦卒后運動功能障礙具有潛在的改善作用。另有研究表明將a-tDCS作用于患側M1對慢性腦卒中患者偏癱側上肢運動功能也有明顯的改善作用[7]。但是Kang等[25]篩選出20個使用c-tDCS抑制非受累側M1活動的研究，得出c-tDCS也可以明顯改善慢性腦卒中患者的運動功能，但是對急性和亞急性腦卒中患者未發(fā)現顯著的影響。所以tDCS治療腦卒后運動功能的策略現在還未有統一的標準，這是否和病情的嚴重程度、病程長短、梗死灶的面積大小和刺激時間的長短等有關，有待我們進一步研究。相較于傳統刺激單側腦區(qū)的tDCS，雙側tDCS作用效果也得到了證明。例如患側a-tDCS和非受累側c-tDCS同時作用于腦卒中患者的M1，能夠提高患者偏癱側手的握力和精細活動[26]。a-tDCS同時刺激患側M1和對側DLPFC兩個腦區(qū)與假刺激相比，亞急性腦卒中患者9秒釘板完成時間和視覺刺激反應時間顯著降低[27]。另一項薈萃分析顯示無論是患側M1的a-tDCS，或非受累側M1的c-tDCS，還是患側a-tDCS與對側c-tDCS的雙側半球同時刺激，對運動學習都有中長期影響[28]。

2.2 tDCS在腦卒中后言語康復中的作用 慢性語言障礙是腦卒中后最嚴重的后果之一，約三分之一的腦卒中幸存者患有失語癥[29]，經常由左半球損傷引起。一般來說，tDCS治療語言障礙的基本機制是受損左半球剩余語言區(qū)與完整右半球的半球間競爭[30]。一項在健康人中的研究證實，a-tDCS作用在左側大腦外側裂后部(posterior perisylvian region, PPR)能夠顯著提高健康被試者視覺圖片命名的速度[31]。另一項研究發(fā)現，a-tDCS作用于健康人左側DLPFC時，也提示圖片命名的反應時間縮短，此研究作者推斷，負責詞匯檢索處理的大腦網絡是由作用在左側DLPFC的a-tDCS促進的[32]。在腦卒中后失語癥患者中應用a-tDCS作用于左側M1，能夠顯著促進患者圖片命名能力的恢復[33]。汪潔等[34-35]的系列研究顯示，a-tDCS作用于左側PPR可以提高腦卒中恢復期失語癥患者的圖命名、動作圖的命名和聽覺詞與圖匹配任務的正確率。而且他們還比較了左側Broca區(qū)a-tDCS和右側Broca鏡像區(qū)c-tDCS的療效，結果顯示左側Broca區(qū)的a-tDCS對命名能力的改善更加顯著[36]。

2.3 DCS在腦卒中后認知康復中的作用 腦卒中患者可能會出現嚴重的認知障礙，主要與執(zhí)行功能有關。近些年，通過tDCS改善工作記憶、長期記憶和學習能力已在健康受試者中得到證實[37]。臨床研究顯示，a-tDCS作用于腦卒中患者患側DLPFC可以在注意力集中、圖形記憶、邏輯推理和反應行為等方面改善認知功能，證明tDCS是一種安全有效的神經康復方式[38]。另一項研究顯示，a-tDCS刺激左側DLPFC能夠明顯改善患者神經心理測試中的語言測試，證實a-tDCS可成功應用于腦卒中后認知功能障礙患者的治療[39]。臨床試驗中，將a-tDCS作用在患側頂葉皮質，c-tDCS作用于對側眶上緣；或者將a-tDCS作用在患側頂葉皮質，c-tDCS作用在對側頂葉皮質，兩種策略治療偏側忽略癥患者后，再對其進行問卷調查及生活質量評估，結果表明能夠顯著改善患者的偏側忽略的癥狀[40]。

2.4 tDCS在腦卒中后情感障礙康復中的作用 腦卒中后抑郁癥(post-strokedepression, PSD)是腦卒中患者最常見的情感障礙。PSD不僅造成患者情感上的痛苦，而且還影響其肢體功能、認知功能的康復進度，導致他們生活質量和疾病預后效果的下降，甚至造成死亡等嚴重不良影響。目前藥物是PSD的主要治療方式，其療效有限且副作用較大[41]。tDCS具有調節(jié)神經可塑性的作用，可能是一種替代方法。在抑郁癥的治療中，a-tDCS可增強左側DLPFC的神經活性，c-tDCS可降低右側DLPFC的神經活性[42]，誘導雙側DLPFC功能結構的平衡[43]。有研究顯示30min2mA左側DLPFC 的a-tDCS是一種安全的治療手段，可能對PSD是有利的[44]。另外，PSD伴失語癥的患者在雙側DLPFC應用a-tDCS的研究中證明，tDCS能夠明顯改善患者的情緒，并且大部分患者能夠接受。個案報道，a-tDCS作用于PSD伴認知障礙患者的左側DLPFC，通過漢密爾頓抑郁評定、蒙特利爾認知評估和簡易精神狀態(tài)等檢查方法評估，結果顯示此方法能夠顯著改善患者的情緒障礙和認知障礙[45]。

3 tDCS的安全性

tDCS的應用相對安全，但是有文獻報道被試治療局部出現刺痛和頭暈等不良反應的事件[24]，但目前為止未見引發(fā)癲癇的報道。以下情況應禁止進行治療：使用植入式電子裝置；顱內有金屬植入器件；生命體征不穩(wěn)定；局部皮膚損傷或炎癥; 有出血傾向； 有顱內壓增高; 存在嚴重心臟疾病; 急性大面積腦梗塞； 癲癇；刺激區(qū)域有痛覺過敏。在排除禁忌癥后，我們應用tDCS時注意控制電流強度、作用面積的大小及其刺激時間的長短，盡量降低tDCS治療被試者產生的副作用，從而提高治療的安全性。

4 總結與展望

綜上所述，tDCS作為一種神經調控技術，由于它具有無創(chuàng)、無痛、易于操作、效果顯著等優(yōu)勢，已被廣泛應用于腦功能康復的研究中。tDCS從腦功能機制出發(fā)，調節(jié)大腦神經元的活性，“自上而下”與傳統“自下而上”為主的康復訓練相結合，有望達到上下聯動，標本兼治的效果。然而，在目前的研究中尚存在一定的局限性：①tDCS的機制尚不完全清楚；②tDCS缺乏聚焦性，刺激時間的長短、刺激強度的設定對療效的影響需進一步研究。因此在未來的研究中，使用高精度tDCS可能是一種新的工具提高研究精準度。目前影像研究技術較為成熟，我們可以更多的借助影像技術，例如，在使用tDCS的過程中利用fMRI的高空間分辨力、腦電的高時間分辨率來監(jiān)測腦功能變化，研究其作用機制。另近外紅外光譜和腦磁圖也可以應用于研究tDCS在大腦中的調節(jié)作用，幫助我們深入了解tDCS的機制，突破其局限性，以便于更高效、更科學地利用此治療方法。總體來說，tDCS在腦卒中康復中具有非常大的治療潛力。