肌少癥生物標志物的研究進展

王灣灣，馬清

(首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院醫(yī)療保健中心，北京 100050)

老齡化的主要問題之一是骨骼肌肉量、肌肉力量和(或)功能逐漸喪失，即與年齡有關的肌少癥(sarcopenia)，它由 Rosenberg于1997年第一次提出[1]，并在2016年國際疾病分類第10次臨床修訂(ICD-10-CM)中被列為M62.84[2]。目前許多技術可用于評估骨骼肌肉量，包括核磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)、計算機斷層掃描(computed tomography,CT)、雙能X射線吸收測定掃描(dual energy X-ray absorption measurement scan,DXA)和生物電阻抗分析(bioelectrical impedance analysis,BIA)。利用MRI和CT測量肌肉量被認為是量化肌肉質(zhì)量的金標準，但這兩種方法花費高、檢查地點受限，CT也有輻射[3]，因此未普及。DXA由于花費和輻射低于MRI和CT[4]，在臨床被廣泛使用。但是DXA無法衡量非常高和肥胖者的肌肉量，患者伴心力衰竭和腎功能衰竭等也會影響測量結(jié)果。BIA簡單易行，但易受年齡、種族、性別、儀器本身等各種因素影響?？傊?，目前診斷肌少癥的方法應用前景都不好，而確定有效生物標志物對肌少癥的早期診斷和預后則至關重要[5]，為此，本文結(jié)合文獻綜述了近年有關肌少癥生物標志物的研究進展。

1 炎癥相關生物標志物

隨著年齡增長體內(nèi)會發(fā)生低水平的全身慢性炎癥反應，衰老過程中體內(nèi)血清促炎癥因子水平可增加2～4倍，如白細胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)和C-反應蛋白(C-reactive protein,CRP)。年齡相關的全身低度炎癥反應在肌少癥發(fā)生發(fā)展中起一定作用，原因可能是骨骼肌本身是炎癥介質(zhì)(如IL-6)的重要來源。IL-6的作用機制可能是肌肉組織含有較多的蛋白質(zhì)，IL-6可通過抑制蛋白質(zhì)合成和促進分解而導致肌肉量減少。Rong等[6]研究結(jié)果表明患肌少癥老年人(61～90歲)血清IL-6水平增高。而納入1 121名歐洲健康老年人(65～79歲)的多中心研究結(jié)果則表明，評估骨骼肌肉量的四肢體質(zhì)量指數(shù)和骨骼肌質(zhì)量指數(shù)(skeletal muscle mass index,SMI)與IL-6無相關性[7]。關于肌少癥和IL-6關系

的研究目前大部分為橫斷面類型，樣本量相對較小且肌少癥診斷標準不同，因此IL-6能否作為一種肌少癥生物標志物，仍需大量臨床前瞻性研究證實。

2 激素相關生物標志物

2.1 胰島素樣生長因子1

胰島素樣生長因子1(insulin-like growth factor-1,IGF-1)又稱促生長因子，它是肌肉生長和再生的重要介質(zhì)[8]。IGF-1信號傳導通路包括磷脂酰肌醇-3激酶和Akt(或蛋白激酶B)通路，它不僅通過激活蛋白質(zhì)合成途徑促使肌肉肥大，而且通過抑制叉頭轉(zhuǎn)錄因子O(forkhead transcription factor O,FoxO)阻止肌肉萎縮[9]。國外一項納入1 292名社區(qū)老年人的前瞻性研究顯示，老年人IGF-1水平越低，握力越小，身體活動能力越差[10]。國內(nèi)多中心前瞻性研究表明，IGF-1水平與肢體肌肉質(zhì)量(r=0.360)和肌力(r=0.362)顯著正相關(P<0.001)[11]。

2.2 肌肉生長抑制素

肌肉生長抑制素(myostatin,Mstn)是一種肌肉來源的蛋白質(zhì)，它可促進骨骼肌中蛋白質(zhì)水解，并抑制其合成，負向調(diào)節(jié)骨骼肌代謝[11]。研究表明Mstn抗體(LY2495655)治療24周可增加骨骼肌肉量和改善骨骼肌功能[13]。然而，一項對463名臺灣健康社區(qū)老年人的研究表明，Mstn低水平與男性骨骼肌質(zhì)量降低有關，而與女性骨骼肌質(zhì)量降低無關[14]。另有研究還表明Mstn水平和身體活動能力正相關，運動干預可使男性血清Mstn水平升高[15]。這種性別差異可能是由于雄激素對Mstn表達的刺激所致。目前Mstn與肌肉量及功能的關系仍存在爭議，但它作為肌少癥的一種潛在生物標志物值得進一步研究。

3 循環(huán)介質(zhì)相關生物標志物

3.1 Ⅲ型前膠原氨基端原肽

Ⅲ型前膠原氨基端原肽(type Ⅲ procollagen amino terminal propeptide,PⅢNP)是Ⅲ型前膠原肽裂解產(chǎn)生Ⅲ型膠原的過程中生成的一種片段，隨著骨骼肌重塑，PⅢNP釋放增加。既往研究已證實它可作為運動訓練[16]和藥物干預[17]導致肌肉重塑的一種標志物。然而有研究表明，PⅢNP只與老年女性的肌肉量有關(P=0.003)[18]，因此它可能只能作為老年女性肌肉質(zhì)量的一種生物標志物。

3.2 循環(huán)骨骼肌特異性肌鈣蛋白T

研究表明，循環(huán)骨骼肌特異性肌鈣蛋白T(serum levels of skeletal muscle-specific troponin T,sTnT)可作為肌節(jié)功能障礙和肌肉丟失的標志物[19]。sTnT參與肌肉收縮，生理情況下血液中只有微量sTnT，但在骨骼肌損傷、肌營養(yǎng)不良、神經(jīng)肌肉疾病情況下，血液sTnT水平升高[20]。一項老年社區(qū)人群(64～94歲)的研究結(jié)果顯示，10周的力量訓練可使老年人血清sTnT水平下降56%，肌肉強度得到改善(握力增加1.8 kg)[19]，提示sTnT可作為評估體育鍛煉對肌肉功能影響的指標[21]。

3.3 循環(huán)C-末端聚集蛋白片段

研究表明，循環(huán)C-末端聚集蛋白片段(C-terminal agrin fragment,CAF)可作為骨骼肌質(zhì)量和功能的一種潛在標志物[22]。聚集蛋白是運動神經(jīng)元來源的蛋白多糖，與神經(jīng)肌肉接頭(neuromuscular junction,NMJ)的組成和穩(wěn)定密切相關，在 NMJ中被神經(jīng)胰蛋白酶降解[23]。嚙齒類動物實驗表明，過多聚集蛋白裂解將導致 NMJ破壞、肌纖維失神經(jīng)支配和肌少癥早期發(fā)展[24]。Marzetti等[25]的研究表明，社區(qū)老年人和老年髖部骨折患者中，肌少癥患者血清CAF水平明顯高于非肌少癥患者[(172.2±47.5)和(93.1±44.0)pmol/L；P<0.001]。Scherbakov等[26]的研究表明，相比健康對照組，急性腦卒中患者血清CAF水平更高，且其水平與肌肉強度和身體功能負相關，由此可推測CAF可能是NMJ功能障礙所致肌少癥的生物標志物[27]。

3.4 血漿細胞外熱休克蛋白72

血漿細胞外熱休克蛋白72(plasma heat shock protein 72,eHsp72)為一種分子伴侶保護蛋白質(zhì)，它能識別受損的蛋白質(zhì)，并使其修復或水解。血漿中eHsp72濃度升高表示細胞處于持續(xù)應激狀態(tài)，可致肌肉量丟失，已被提議作為肌少癥的一種生物標志物[28]。Perreault等[29]研究表明，老年男性肌少癥患者經(jīng)過16周的抗阻訓練后，eHsp72水平下降(P=0.04)，骨骼肌肉量增加(P<0.035)；血漿eHsp72水平與肌肉質(zhì)量(OR=2.72,P<0.01)、握力(OR=2.60,P<0.01)和步速(OR=1.82,P<0.01)負相關。

3.5 骨黏連蛋白或富含半胱氨酸的酸性蛋白

骨黏連蛋白或富含半胱氨酸的酸性蛋白(secreted protein acidic and rich in cysteine,SPARC)是一種細胞外酸性基質(zhì)糖蛋白，由大多數(shù)組織分泌，在骨質(zhì)礦化和細胞基質(zhì)相互作用中具有一定意義。SPARC在各種類型肌肉疾病患者中高度表達，包括Duchenne型肌營養(yǎng)不良癥(duchenne muscular dystrophy,DMD)、先天性肌營養(yǎng)不良癥和包涵體肌炎。小鼠骨骼肌SPARC缺乏可導致肌纖維萎縮，提示衰老肌肉中SPARC水平降低可能與肌少癥有關[30]。有研究表明年老久坐小鼠SPARC水平升高，但終身跑步小鼠其水平與年輕小鼠一致[31]。老年人肌肉中SRARC水平降低可能與肌細胞減少有關[32]。目前尚無肌少癥與SPARC的臨床研究，SPARC作為一種生物標志物還需大量臨床數(shù)據(jù)支持。

4 其他生物標志物

Kashani等[33]開發(fā)了肌肉減少癥指數(shù)(sarcopenia index,SI)，計算公式：SI=血清肌酐/血清胱抑素C。肌酐和胱抑素C常用于評估腎小球濾過率，血清肌酐是磷酸肌酸的衍生物，既反映腎功能，又反映肌肉量。胱抑素C是所有有核細胞產(chǎn)生的一種小分子蛋白質(zhì)，不受性別、年齡、肌肉量影響，因此評估腎小球濾過率時，無需擔心肌肉量和營養(yǎng)狀況。腎功能正常人群中SI可用于估計骨骼肌質(zhì)量。Yang等[34]納入417例接受結(jié)直腸癌根治性手術患者的研究結(jié)果顯示，SI與骨骼肌肉量密切相關(r=0.537，P<0.001)，并與術后短期并發(fā)癥有關。肺移植受者中SI與CT測量的L2和L3椎體水平肌肉表面積顯著相關[35]。一項針對日本社區(qū)老年人的研究結(jié)果證實，SI與肌肉量和身體功能正相關[36]。

綜上所述，年齡增長常伴老年綜合征，肌少癥是一種重要的老年綜合征，可引起一系列負性臨床事件，早期識別和干預肌少癥可改善老年人生活質(zhì)量和降低醫(yī)療費用。由于肌少癥的定義和病理生理學機制未完全明確，診斷仍較困難。目前臨床常用DXA評估骨骼肌肉量，但肌少癥的診斷不僅涉及骨骼肌肉量，還涉及肌肉力量和功能。盡管潛在生物標志物可用于評估骨骼肌肉量、肌肉力量和功能中的某方面，對識別肌少癥有幫助，但仍沒有用于臨床，后期需大量研究證實。