糖尿病對(duì)腹主動(dòng)脈瘤保護(hù)性作用的可能機(jī)制

付佳佳，段紅永*

（1．山西醫(yī)科大學(xué)，山西 太原 030000；2．山西省人民醫(yī)院，山西 太原 030000）

腹主動(dòng)脈瘤（AAA）是指腹主動(dòng)脈的瘤樣擴(kuò)張，好發(fā)于老年男性，其破裂出血是AAA患者死亡的重要原因。AAA的主要危險(xiǎn)因素包括：高齡、吸煙、男性、動(dòng)脈粥樣硬化（AS）、高膽固醇血癥、高血壓、冠心病、腦血管疾病等。有趣的是，大量證據(jù)表明糖尿病是AAA的保護(hù)性因素。更好地理解糖尿病對(duì)AAA保護(hù)性作用的相關(guān)機(jī)制，可以幫助開發(fā)創(chuàng)新性的診斷和治療方法來(lái)應(yīng)對(duì)這種疾病?，F(xiàn)本文就糖尿病對(duì)AAA的可能保護(hù)機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 基質(zhì)金屬蛋白酶

基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMPs），基質(zhì)金屬蛋白酶是一個(gè)大家族，因需要鈣離子、鋅離子等金屬離子作為輔基而得名。MMPs主要功能是降解細(xì)胞外基質(zhì)中的各種蛋白成分，MMPs家族已分離鑒別出26個(gè)成員，根據(jù)其作用底物分為6類：膠原酶、明膠酶、基質(zhì)降解素、furin活化的MMP和其他分泌型MMP。目前，研究發(fā)現(xiàn)：與AAA密切相關(guān)的為MMP-2和MMP-9。MMP-2主要存在于瘤體較小的AAA中，在AAA的發(fā)生中起主要作用；MMP-9主要存在于瘤體較大的AAA中，在AAA的擴(kuò)張中發(fā)揮重要作用[2]。

金屬蛋白酶組織抑制劑（tissue inhibitor of metalloproteinase，TIMPs），能特異性地抑制MMPs的活性，正常情況下，MMPs與TIMPs相互作用，在細(xì)胞外基質(zhì)中處于動(dòng)態(tài)平衡中。研究發(fā)現(xiàn)，在AAA患者中，MMPs和TIMPs均增加，但處于結(jié)合狀態(tài)的TIMPs減少，且TIMPs升高的幅度低于MMPs，MMP-9/TIMP-1比值減少，因此，對(duì)于AAA患者，動(dòng)脈壁細(xì)胞外基質(zhì)仍以降解為主，這可能與糖尿病對(duì)AAA的保護(hù)作用有關(guān)[3]。此外，體外實(shí)驗(yàn)研究發(fā)展高糖培養(yǎng)的血管細(xì)胞中MMPs/TIMPs系統(tǒng)失衡；Miyama等利用AAA模型證明，高血糖抑制MMP-9活性，減少中膜彈力蛋白的降解，同時(shí)降低了巨噬細(xì)胞的聚集和微血管的形成，降低了主動(dòng)脈的擴(kuò)張程度[4,5]。因此5糖尿病可以通過(guò)抑制MMPs的活性，使MMPs/TIMPs系統(tǒng)失衡，使細(xì)胞外基質(zhì)的降解減少，進(jìn)而延緩了AAA的發(fā)生發(fā)展。

2 促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化與血管鈣化

血管平滑肌細(xì)胞（vascular smooth muscle cell，VSMC），根據(jù)結(jié)構(gòu)和功能的不同分為2中表型。一種為收縮型，呈梭形，含大量肌絲和結(jié)構(gòu)蛋白，其主要功能是收縮血管，維持血管彈性，增殖和遷移能力較弱；另一種為合成型，肌絲含量少，含有大量細(xì)胞器，其主要功能是合成和分泌基質(zhì)蛋白，增殖和遷移能力強(qiáng)，參與血管壁形成和損傷修復(fù)。正常人的動(dòng)脈血管平滑肌細(xì)胞以收縮型為主，Madi等人研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者VSMCs的形態(tài)、增殖、遷移能力與非糖尿病患者存在很大差距；糖尿病大鼠實(shí)驗(yàn)以及糖尿病患者VSMC體外培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)均觀察到糖尿病大鼠或者患者的VSMCs失去了收縮型VSMC典型的梭形形態(tài)，且細(xì)胞內(nèi)收縮蛋白標(biāo)志（α-SMA）減少，F(xiàn)-肌動(dòng)蛋白骨架斷裂，是具有高粘附、高增殖能力的合成型的VSMC，進(jìn)而使血管壁增厚，順應(yīng)性和擴(kuò)張性降低，抑制了AAA的進(jìn)一步發(fā)展[6]。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者主動(dòng)脈中肌成纖維細(xì)胞向成骨樣表型轉(zhuǎn)換，以及一些調(diào)節(jié)蛋白的作用，直接和/或參與血管鈣化，使管壁僵硬，不利于其擴(kuò)張[7]。因此糖尿病促進(jìn)VSMC表型轉(zhuǎn)化及血管鈣化，可能是其發(fā)揮對(duì)AAA保護(hù)性作用的機(jī)制之一。

3 對(duì)組織蛋白酶S及胱抑素C表達(dá)的影響

組織蛋白酶（cathepsin），是半胱氨酸蛋白酶家族的主要成員，人體內(nèi)主要存在11種，組織蛋白酶S是哺乳動(dòng)物中活性最強(qiáng)的彈性蛋白酶，組織蛋白酶S是導(dǎo)致主動(dòng)脈瘤血管基質(zhì)重塑的關(guān)鍵因子。胱抑素C是組織蛋白酶S的內(nèi)源性抑制劑，通過(guò)可逆性地結(jié)合其靶蛋白而抑制組織蛋白酶的作用。近年來(lái)，多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，人的AAA組織及血漿中組織蛋白酶S水平的增加及胱抑素C的減少或者缺乏在AAA的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮了重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，AAA人群中，血漿及AAA組織中組織蛋白酶S水平明顯高于正常人群，且其濃度與AAA直徑成正相關(guān)，而胱抑素C濃度則低于正常人，且與AAA直徑和增長(zhǎng)速度呈負(fù)相關(guān)[8,9]。有研究利用AAA小鼠模型，切除組織蛋白酶S基因，顯著阻滯了彈性蛋白和膠原蛋白的降解，保存了中膜彈性蛋白和外膜膠原蛋白；敲除胱抑素C基因后，增加了血管緊張素Ⅱ灌注apoE基因缺陷小鼠主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞中組織蛋白酶活性及炎癥反應(yīng)，使動(dòng)脈中膜彈力蛋白降解增加，平滑肌細(xì)胞顯著減少，增加了AAA的病變范圍、動(dòng)脈外徑和管腔直徑，進(jìn)而促進(jìn)了AAA的形成與發(fā)展[10,11]。在糖尿病相關(guān)領(lǐng)域中，大量流行病學(xué)調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者血漿胱抑素C水平高于正常人，且動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病大鼠腎小球組織蛋白酶S表達(dá)受到抑制，胱抑素C表達(dá)增加，為探究糖尿病對(duì)AAA組織中組織蛋白酶S和胱抑素C表達(dá)是否具有類似影響，我國(guó)有學(xué)者對(duì)糖尿病AAA小鼠模型進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)糖尿病增加了胱抑素C在血漿及AAA組織中含量并抑制組織蛋白酶S在AAA組織中的表達(dá)，從而降低了腹主動(dòng)脈壁彈力纖維的破壞程度，延緩了AAA的發(fā)生發(fā)展[12]。

4 對(duì)PAI-1的影響

血漿纖溶酶原激活物抑制因子-1（PAI-1），是由血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、血小板和脂肪組織等合成的一種單鏈糖蛋白。PAI-1的生理功能：①在結(jié)締組織演變、凝血、纖溶、補(bǔ)體激活和炎癥反應(yīng)等過(guò)程中具有抑制蛋白降解作用，②保護(hù)細(xì)胞間的接觸面、維持組織結(jié)構(gòu)的完整性，③通過(guò)對(duì)組織型纖溶酶原激活物（t-PA）和尿激酶型纖溶酶原激活物（U-PA）的特異性抑制作用，而影響了細(xì)胞的多種功能，如膠原酶的激活、組織的修復(fù)、神經(jīng)生長(zhǎng)等，④在細(xì)胞周期中，PA-1轉(zhuǎn)錄水平的變化及其在細(xì)胞內(nèi)的聚集，對(duì)細(xì)胞形態(tài)的維持，細(xì)胞與其間質(zhì)的粘附。細(xì)胞的增殖，信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)及基因表達(dá)等具有重要作用。研究表明，高血糖可以促進(jìn)動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞合成PAI-1，糖尿病患者動(dòng)脈壁上PAI-1增加，且PAI-1的增加阻礙了細(xì)胞外基質(zhì)及纖維蛋白的降解，促進(jìn)了血管的基膜增厚，參與了血管壁的重塑[13]。由于彈性蛋白和膠原蛋白在動(dòng)脈壁的比例下降，導(dǎo)致AAA的順應(yīng)性下降、僵硬度增加，并且有研究表明AAA可能因動(dòng)脈壁中t-PA、U-PA高表達(dá)而導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)降解增加，促進(jìn)了AAA的發(fā)生發(fā)展；此外，U-PA缺陷和PAI-1過(guò)度表達(dá)都可以抑制AAA的形成；Dus等在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中研究發(fā)現(xiàn)，高血糖可以通過(guò)增加小鼠AAA中PAI-1的表達(dá)抑制AAA的擴(kuò)張[14]。因此糖尿病患者動(dòng)脈壁中PAI-1水平的增高，可能會(huì)直接或者通過(guò)抑制U-PA、t-PA間接使細(xì)胞外基質(zhì)降解減少，從而延緩了AAA的擴(kuò)張與破裂，成為發(fā)揮其對(duì)AAA保護(hù)作用的機(jī)制之一。

5 糖基化終末產(chǎn)物

晚期糖基化終末產(chǎn)物（advanced glycationend products，AGEs），是非酶糖基化反應(yīng)（Maillard反應(yīng)）的終末產(chǎn)物，是指蛋白質(zhì)、脂質(zhì)或核酸等大分子在沒(méi)有酶參與的條件下，自發(fā)地與葡萄糖或其他還原單糖反應(yīng)所生成的穩(wěn)定的共價(jià)加成物，AGEs受體有RAGE、巨噬細(xì)胞表面清道夫Ⅰ型和Ⅱ型受體、半凝集素-3等，其中在糖尿病血管并發(fā)癥發(fā)病機(jī)制中最為重要的是RAGE。研究表明，持續(xù)高血糖引起體內(nèi)多種蛋白質(zhì)非糖基化及由此形成的AGEs在糖尿病的慢性并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。大量研究顯示，糖尿病患者血液中及血管壁中增多的AGEs，可以與血管壁膠原分子及分子間交聯(lián)使酶促蛋白水解和降解速度降低，抑制ECM的降解；此外，AGEs還可以通過(guò)與間質(zhì)細(xì)胞表面的特異性受體RAGE結(jié)合，或改變體內(nèi)臟話還原狀態(tài)，通過(guò)幾乎都特定通路，使致纖維化的細(xì)胞因子變成增多，從而使ECM生成增加而降解減少，最終導(dǎo)致管壁狹窄閉塞，動(dòng)脈順應(yīng)性降低、僵硬度增加和擴(kuò)張中降低[15]。Yamagishi等研究發(fā)現(xiàn)，AGEs可以增加周細(xì)胞內(nèi)堿性磷酸酶和骨橋蛋白（早晚期成骨細(xì)胞分化的標(biāo)志物）mRNA水平，提示AGEs能夠誘導(dǎo)管周細(xì)胞向成骨細(xì)胞轉(zhuǎn)化，并促進(jìn)血管鈣化[16]。因此，糖尿病患者體內(nèi)AGEs增加，可能通過(guò)多種機(jī)制使動(dòng)脈壁ECM生成增加、降解減少，促進(jìn)血管鈣化，從而延緩了AAA的進(jìn)展。

6 炎癥反應(yīng)

炎癥反應(yīng)是AAA重要的發(fā)病機(jī)制之一，AAA中高濃度的炎癥細(xì)胞和炎癥介質(zhì)直接或間接地促進(jìn)ECM的降解，導(dǎo)致管壁成分逐漸地削弱，最終促進(jìn)了AAA的形成與擴(kuò)張。其中T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞在AAA管壁中的大量浸潤(rùn)，在AAA的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮了重要的作用。研究發(fā)現(xiàn)，直接抑制Th1細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)雖可以改善AS的病變，但卻加重了AAA病變的嚴(yán)重程度[17]。另有學(xué)者發(fā)現(xiàn)在2型糖尿病AS患者中CD4+CD28-T細(xì)胞的比例隨AS病情的進(jìn)展而逐漸增加；而在AAA形成的早期，Th1細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)發(fā)揮了主導(dǎo)作用，隨著AAA的進(jìn)展，Th1/Th2細(xì)胞亞組比例失衡，CD4+CD28-T細(xì)胞的比例逐漸地下降，Th2細(xì)胞在AAA晚期發(fā)揮了重要作用[18,19]。因此，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，可能是糖尿病對(duì)T細(xì)胞比例的影響導(dǎo)致其對(duì)AS和AAA不同的影響作用和結(jié)果。此外，對(duì)于AAA形成和發(fā)展過(guò)程中重要的炎癥細(xì)胞——巨噬細(xì)胞，其作用于單體狀態(tài)的膠原，可以刺激MMP-9合成增加，促進(jìn)ECM的降解；而作用于聚合狀態(tài)的膠原，則會(huì)抑制MMP-9的合成，使ECM降解減少[20]。糖尿病患者組織膠原蛋白被糖基化后可以形成分子內(nèi)外交聯(lián)結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致膠原結(jié)構(gòu)改變。因此，巨噬細(xì)胞對(duì)不同狀態(tài)膠原的作用，也可能為糖尿病對(duì)AAA保護(hù)機(jī)制之一。

7 糖尿病藥物

除上述機(jī)制以外，有學(xué)者認(rèn)為糖尿病藥物也可能是糖尿病對(duì)AAA保護(hù)性因素的可能機(jī)制之一。研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍可以顯著降低CD68+巨噬細(xì)胞在動(dòng)脈管壁的浸潤(rùn)以及ICAM-1在動(dòng)脈管壁的表達(dá)，從而抑制了AAA的形成與發(fā)展[21]。然而，Sweeting等通過(guò)mata分析發(fā)現(xiàn)，糖尿病藥物與AAA的發(fā)展和破裂均無(wú)明顯相關(guān)性[22]。因此糖尿病對(duì)AAA的保護(hù)機(jī)制中，糖尿病藥物相對(duì)于糖尿病本身并未發(fā)揮重要作用。

總之，糖尿病作為AAA的保護(hù)性因素，。可能通過(guò)抑制MMPs、促進(jìn)PAI-1的合成增加、使ECM發(fā)生糖基化反應(yīng)、抑制炎癥發(fā)展等方面，使ECM降解減少、合成增加，使平滑肌數(shù)量和形態(tài)發(fā)生改變，進(jìn)而使管壁的彈性降低、僵硬度增加、順應(yīng)性和擴(kuò)張性降低，進(jìn)而延緩了AAA的發(fā)生與發(fā)展。但是，盡管大量研究表明糖尿病是AAA的保護(hù)性因素，然而糖尿病對(duì)于AAA的遠(yuǎn)期并發(fā)癥及預(yù)后的影響仍不明確。因此，糖尿病對(duì)AAA的保護(hù)性作用仍需進(jìn)行大量的研究，對(duì)于如何更好地利用糖尿病對(duì)AAA的保護(hù)性效應(yīng)，仍有待進(jìn)一步的研究與探索。