帕唑帕尼治療腫瘤疾病所致高血壓和肝毒性的Meta分析

王 芳，楊 杰，黃 芪

帕唑帕尼（pazopanib）也稱為培唑帕尼，靶向作用于血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEGFR)，通過(guò)抑制對(duì)腫瘤供血的新血管生成而起到抗腫瘤作用[1]。分別于2009年10月和2010年6月相獲得美國(guó)和歐盟批準(zhǔn)上市，主要用于腎細(xì)胞癌（RCC）、軟組織肉瘤等癌癥的治療[1-3]。而我國(guó)食品藥品監(jiān)督管理總局藥品評(píng)審中心（CFDA）于2017年3月批準(zhǔn)培唑帕尼在中國(guó)上市，用于晚期RCC的一線治療。除原研藥以外，從 CFDA可以查詢到，目前有包括揚(yáng)子江藥業(yè)在內(nèi)的7家藥廠共計(jì)14個(gè)受理品種，可見(jiàn)該藥市場(chǎng)前景廣闊。在良好療效的同時(shí)，藥物治療引起的副作用也值得關(guān)注。據(jù)報(bào)道，帕唑帕尼常因不良反應(yīng)停藥，除常見(jiàn)胃腸道不良反應(yīng)外，高血壓和肝毒性也是常見(jiàn)不良反應(yīng)[4]，因此，筆者對(duì)帕唑帕尼治療腫瘤時(shí)所致肝毒性和高血壓進(jìn)行系統(tǒng)分析，旨在為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 計(jì)算機(jī)檢索 Pubmed、Web of sciences、Embase和Cochrane數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索截止時(shí)間為 2018 年 5 月，以“pazopanib”、“randomized controlled trials”為檢索詞組合檢索。因帕唑帕尼2017年才批準(zhǔn)在中國(guó)上市，尚未有RCT，故本研究未納入中文數(shù)據(jù)庫(kù)。在篩選過(guò)程中，對(duì)相關(guān)性高的綜述性文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)也進(jìn)行篩選和檢索。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究對(duì)象為使用帕唑帕尼治療腫瘤后發(fā)生肝毒性和高血壓的相關(guān)研究，肝毒性以谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）或谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）的升高為指標(biāo)；（2）研究設(shè)計(jì)為人體隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）；（3）試驗(yàn)組為帕唑帕尼單用或與其他藥物聯(lián)用，對(duì)照組為安慰劑或其他化療藥。排除標(biāo)準(zhǔn)：沒(méi)有相關(guān)不良反應(yīng)結(jié)局指標(biāo)的臨床研究；僅納入有全文報(bào)道的相關(guān)研究，排除無(wú)法獲取全文的會(huì)議摘要。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo) 結(jié)局指標(biāo)包括所有級(jí)別和嚴(yán)重級(jí)別的ALT和AST升高以及高血壓的發(fā)生。不良反應(yīng)嚴(yán)重級(jí)別按常見(jiàn)不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE）進(jìn)行評(píng)價(jià)[5]。其中所有級(jí)別不良反應(yīng)包括1～5級(jí)，而嚴(yán)重級(jí)別不良反應(yīng)為≥3級(jí)的不良反應(yīng)。

1.4 數(shù)據(jù)提取與質(zhì)量評(píng)價(jià) 對(duì)于符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究，將提取以下數(shù)據(jù)：主要研究者的姓名、發(fā)表年份、臨床試驗(yàn)階段、腫瘤類別、對(duì)照組和試驗(yàn)組患者例數(shù)以及不良事件，其中有試驗(yàn)名稱的以實(shí)驗(yàn)名稱列表，無(wú)試驗(yàn)名稱的以作者+年份列表。按照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)中RCT的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，包括隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法及失訪等。由2名評(píng)價(jià)員獨(dú)立進(jìn)行資料提取、文獻(xiàn)評(píng)價(jià)并交叉核對(duì)，遇到分歧通過(guò)討論解決。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)分析采用Cochrane推薦的Revman軟件，計(jì)算相關(guān)指標(biāo)的RR值和95%置信區(qū)間；采用Cochrane評(píng)價(jià)手冊(cè)推薦的Q檢驗(yàn)來(lái)檢驗(yàn)各指標(biāo)的異質(zhì)性；采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析[6]，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 根據(jù)設(shè)定的檢索詞，Pubmed檢索出 106篇，Web of Science檢索出 184篇，Embase檢索出471篇，Cochrane檢索出2篇，共計(jì)763篇，去掉重復(fù)后得到相關(guān)研究566篇。根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入8項(xiàng)RCT（表1）[7-14]。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 高血壓 納入的8項(xiàng)研究均報(bào)道了帕唑帕尼治療后發(fā)生高血壓的情況，分析結(jié)果顯示，無(wú)論是所有級(jí)別還是嚴(yán)重級(jí)別，帕唑帕尼組高血壓的發(fā)生率均顯著高于對(duì)照組。其中所有級(jí)別高血壓發(fā)生率RR值和 95%CI為 3.30 （2.16～5.03，P＜ 0.01）；嚴(yán)重級(jí)別高血壓發(fā)生率RR值和95%CI為4.35（3.42～5.53，P＜0.01）。

2.2.2 肝毒性 （1）對(duì)ALT的影響：有7項(xiàng)納入的研究報(bào)道了帕唑帕尼治療腫瘤后引起所有級(jí)別ALT升高的情況，其中6項(xiàng)還報(bào)道了嚴(yán)重級(jí)別ALT升高情況[7-10，12-14]。合并后的結(jié)果顯示，所有級(jí)別ALT升高發(fā)生率帕唑帕尼組明顯高于對(duì)照組，RR值和95%CI為 3.56 （1.76～7.19，P＜ 0.01）；嚴(yán)重級(jí)別轉(zhuǎn)氨酶升高發(fā)生率帕唑帕尼組亦明顯高于對(duì)照組，RR值和 95%CI為 9.97（5.49～18.10，P＜0.01）。 （2）對(duì)AST的影響：有5項(xiàng)納入的研究報(bào)道了帕唑帕尼治療后AST升高的情況[8-10，13-14]。結(jié)果與ALT升高發(fā)生率類似，無(wú)論所有級(jí)別還是嚴(yán)重級(jí)別AST升高發(fā)生率，帕唑帕尼組均高于對(duì)照組。其中所有級(jí)別AST升高發(fā)生率RR值和 95%CI為 4.17（2.48～7.00，P＜0.01）；嚴(yán)重級(jí)別轉(zhuǎn)氨酶升高發(fā)生率RR值和95%CI為 16.66（5.31～52.32，P＜0.01）。

表1 納入研究的基本情況

3 討論

本研究結(jié)果顯示，帕唑帕尼組高血壓的發(fā)生率顯著高于對(duì)照組，分析原因可能為：VEGF表達(dá)于腎上皮細(xì)胞，可刺激產(chǎn)生NO，而帕唑帕尼通過(guò)作用于VEGF受體，抑制VEGF的表達(dá)，從而減少NO的形成，導(dǎo)致高血壓的發(fā)生[15]。本研究選擇ALT和AST的升高為指標(biāo)考察肝毒性，結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，帕唑帕尼在所有級(jí)別和嚴(yán)重級(jí)別的ALT和AST升高發(fā)生率均明顯高于對(duì)照組。分析原因可能是帕唑帕尼等VEGF受體抑制劑主要通過(guò)肝臟代謝，可能因氧化應(yīng)激等途徑抑制其他信號(hào)通路，從而導(dǎo)致肝毒性等不良反應(yīng)的發(fā)生[16]。提示對(duì)于正在接受帕唑帕尼治療的患者，需要對(duì)肝臟功能和血壓進(jìn)行監(jiān)測(cè)和評(píng)估。

對(duì)于使用帕唑帕尼治療腫瘤產(chǎn)生的嚴(yán)重級(jí)別肝毒性，可以通過(guò)降低給藥劑量、暫時(shí)停止給藥或者服用保肝藥予以預(yù)防。而對(duì)于使用帕唑帕尼治療腫瘤所誘發(fā)的高血壓，前期可以通過(guò)調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)，限制鈉鹽的攝入控制；如仍無(wú)法控制血壓在正常水平，可通過(guò)評(píng)估后使用降壓藥，但應(yīng)注意是否與帕唑帕尼有藥物相互作用。

綜上所述，帕唑帕尼治療腫瘤時(shí)，較易產(chǎn)生高血壓和肝毒性，在治療期間時(shí)應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血壓和肝功能，必要時(shí)調(diào)整劑量或暫停給藥，或在綜合評(píng)估條件允許的前提下聯(lián)用保肝藥或降壓藥。