周圍神經(jīng)損傷及腦功能重塑研究進(jìn)展

馬書(shū)杰，吳佳佳，華續(xù)赟，徐建光

作者單位：1.上海中醫(yī)藥大學(xué)康復(fù)醫(yī)學(xué)院，上海201203；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽(yáng)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，上海200437

目前，盡管顯微外科技術(shù)的進(jìn)步，能夠最大程度地恢復(fù)神經(jīng)連續(xù)性，但周圍神經(jīng)損傷后的功能恢復(fù)并不能令人滿意，尋求新的臨床治療及康復(fù)策略來(lái)促進(jìn)神經(jīng)再生，提高肢體功能恢復(fù)迫在眉睫。近年來(lái)研究顯示，周圍神經(jīng)損傷后引起大腦功能重塑，并在周圍神經(jīng)損傷后的功能恢復(fù)中起重要作用[1]。深入了解周圍神經(jīng)損傷后腦重塑規(guī)律，對(duì)于制定適合的康復(fù)策略，提高臨床療效有重要意義。

1 周圍神經(jīng)損傷的治療現(xiàn)狀

周圍神經(jīng)損傷是臨床常見(jiàn)的創(chuàng)傷或其并發(fā)癥。流行病學(xué)研究表明，每年新發(fā)生超過(guò)千萬(wàn)的創(chuàng)傷患者中，2.8%合并有周圍神經(jīng)損傷[2-3]，而其在肢體創(chuàng)傷中的比例則高達(dá)3%～10%[4-5]，周圍神經(jīng)損傷后，由于神經(jīng)再生速度緩慢以及失神經(jīng)肌萎縮等因素，部分患者甚至終身殘疾。因此采取積極措施促進(jìn)神經(jīng)再生，盡早與靶器官建立突觸連接，防治失神經(jīng)肌萎縮對(duì)于周圍神經(jīng)損傷后功能恢復(fù)與手術(shù)修復(fù)同等重要，目前神經(jīng)損傷后的臨床治療措施主要涉及以下幾個(gè)方面。

1.1 促進(jìn)周圍神經(jīng)再生 周圍神經(jīng)損傷后軸突再生，如何加快周圍神經(jīng)再生速度是提高周圍神經(jīng)修復(fù)療效的重要方法之一。針對(duì)這個(gè)問(wèn)題，國(guó)內(nèi)外學(xué)者已在多方面進(jìn)行了研究，包括藥物治療、神經(jīng)電刺激、基因治療、中國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)等。Li等[6]采用神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子治療糖尿病周圍神經(jīng)損傷大鼠，能夠顯著促進(jìn)雪旺氏細(xì)胞增殖、調(diào)節(jié)神經(jīng)相關(guān)蛋白表達(dá)，從而加快神經(jīng)再生及髓鞘化。此外，基因治療[7]、激素治療[8]、TNF-α等也有一定的促進(jìn)周圍神經(jīng)再生作用[9]。近年來(lái)，中國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)在周圍神經(jīng)損傷的康復(fù)中嶄露頭角，Wu等[10]研究發(fā)現(xiàn)電針可以改善大鼠神經(jīng)修復(fù)后感覺(jué)功能恢復(fù)，并可以改善大鼠步態(tài)及協(xié)調(diào)性，從而促進(jìn)周圍神經(jīng)損傷后功能恢復(fù)。Yu等[11]研究發(fā)現(xiàn)推拿通過(guò)下調(diào)組織纖溶酶原激活劑(Tissue Type plasminogen Activator，TPA)和纖溶酶原激活物抑制物-1(Plasminogen Activator Inhibitor-1，PAI-1)的水平，改善坐骨神經(jīng)擠壓傷大鼠的運(yùn)動(dòng)功能。

1.2 防治失神經(jīng)肌萎縮 周圍神經(jīng)損傷后，失神經(jīng)骨骼肌萎縮的防治是周圍神經(jīng)功能恢復(fù)的另一個(gè)重要方面。骨骼肌失神經(jīng)支配后會(huì)發(fā)生一系列形態(tài)學(xué)、組織學(xué)及分子化學(xué)變化，包括肌纖維橫截面積變小、纖維排列紊亂、細(xì)胞凋亡、蛋白質(zhì)降解、膠原纖維增生、肌肉微環(huán)境改變等[12-15]。目前臨床常用的延緩失神經(jīng)骨骼肌萎縮的方法主要包括被動(dòng)運(yùn)動(dòng)、神經(jīng)肌肉電刺激、脈沖式磁療、異位寄養(yǎng)、基因治療以及干細(xì)胞移植等[16-21]。研究表明，高頻電流(>50 Hz) 可增加肌纖維直徑，低頻電流(<20 Hz)可增加氧化酶活性[22]。此外，異體神經(jīng)干細(xì)胞移植能夠維持骨骼肌纖維直徑、抑制膠原纖維增生、維持失神經(jīng)肌肉突觸后膜形態(tài)及功能，在防治失神經(jīng)肌肉萎方面也具有潛力[23-25]。

1.3 后遺癥的治療 神經(jīng)病理性疼痛是周圍神經(jīng)損傷的主要后遺癥之一，這種疼痛可能長(zhǎng)期存在，并給患者帶來(lái)巨大的痛苦，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量，目前臨床上對(duì)神經(jīng)病理性疼痛的治療效果并不令人滿意。研究認(rèn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)細(xì)胞活化是周圍神經(jīng)損傷后神經(jīng)病理性疼痛的主要原因之一[26]。Qiu等[27]利用20Hz重復(fù)經(jīng)顱磁刺激刺激患肢對(duì)應(yīng)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)緩解臂叢損傷后長(zhǎng)期、頑固性神經(jīng)痛，20d后患者疼痛評(píng)分下降了30%以上。Dimov等[28]通過(guò)電刺激島葉皮質(zhì)緩解大鼠神經(jīng)損傷后頑固病理性疼痛的研究也得到類似結(jié)果，其機(jī)制可能是通過(guò)促進(jìn)大鼠中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)疼痛回路中阿片類物質(zhì)分泌，誘導(dǎo)鎮(zhèn)痛作用。另外，一些藥物治療，如雌激素[29]、水楊酸等也可在一定程度上緩解神經(jīng)病理性疼痛[30]。

2 周圍神經(jīng)損傷后的腦重塑規(guī)律

2.1 周圍神經(jīng)損傷后的腦功能重塑規(guī)律 隨著功能磁共振(functional magnetic resonance imaging，fMRI)、腦電圖(electroencephalogram，EEG)、腦磁圖(Magnetoencephalography，MEG)等無(wú)創(chuàng)性腦功能研究技術(shù)的發(fā)展，周圍神經(jīng)損傷修復(fù)后腦功能重塑的研究逐漸受到國(guó)內(nèi)外重視。總結(jié)其基本規(guī)律為：神經(jīng)失傳入后，相應(yīng)大腦皮質(zhì)面積逐漸萎縮，并發(fā)生沉寂；同時(shí)其鄰近的皮質(zhì)發(fā)生擴(kuò)張并侵占該皮質(zhì)功能區(qū)。Franck等[31]切斷貓的脊神經(jīng)背根，觀察到其相應(yīng)的初級(jí)體感皮質(zhì)被鄰近皮質(zhì)侵占。切斷貓正中神經(jīng)、尺神經(jīng)和橈神經(jīng)后，相應(yīng)體感皮質(zhì)同樣發(fā)生沉寂和萎縮，即使在術(shù)后一年，其皮質(zhì)依然存在沉寂區(qū)域[32]。在猴子的研究中發(fā)現(xiàn)，成年猴子各手指在感覺(jué)皮質(zhì)由內(nèi)向外依次排列，正中神經(jīng)切斷后相應(yīng)皮質(zhì)區(qū)發(fā)生沉寂，被鄰近擴(kuò)張的皮質(zhì)侵占，這種沉寂與擴(kuò)張交錯(cuò)排布，甚至可完全占據(jù)失神經(jīng)傳入皮質(zhì)[33]。這種現(xiàn)象在坐骨神經(jīng)橫斷的嚙齒類動(dòng)物模型中得到印證[34]。

2.2 周圍神經(jīng)直接修復(fù)后的腦功能重塑規(guī)律 周圍神經(jīng)損傷后，對(duì)于損傷程度較輕，未造成神經(jīng)缺損的情況下，可直接修復(fù)神經(jīng)兩斷端。神經(jīng)修復(fù)后，連續(xù)性恢復(fù)，并通過(guò)軸突再生重新建立與靶器官的突觸連接，此時(shí)大腦可再一次發(fā)生可塑性變化。但由于在前期神經(jīng)失傳入階段，大腦相應(yīng)皮質(zhì)區(qū)被侵占，即使神經(jīng)修復(fù)，由于再生軸突錯(cuò)向生長(zhǎng)，對(duì)肢體的再支配不能恢復(fù)到原來(lái)水平，其腦功能重塑也往往是不完全的。一項(xiàng)關(guān)于周圍神經(jīng)損傷的經(jīng)典研究表明，猴子的正中神經(jīng)修復(fù)后，其相應(yīng)感覺(jué)皮質(zhì)區(qū)變?yōu)椴贿B續(xù)的、模糊的馬賽克樣，這嚴(yán)重影響該皮質(zhì)精確處理正中神經(jīng)信息的能力[35-36]。臨床上斷手再植的患者，移植手獲得一定功能后，原手部對(duì)應(yīng)皮質(zhì)區(qū)重新激活并逐漸恢復(fù)原來(lái)狀態(tài)，但仍有部分手部皮質(zhì)區(qū)與肘部皮質(zhì)區(qū)無(wú)法分離，從而導(dǎo)致患手無(wú)法實(shí)現(xiàn)獨(dú)立控制[37]。因此，肢體功能無(wú)法完全恢復(fù)的原因可能與大腦皮質(zhì)重塑不良有關(guān)。

2.3 周圍神經(jīng)移位修復(fù)后的腦功能重塑規(guī)律 在某些情況下(如臂叢神經(jīng)根性撕脫傷等)，神經(jīng)損傷后不能進(jìn)行直接修復(fù)，而需要進(jìn)行神經(jīng)移位術(shù)。具體做法是將功能較不重要的其它神經(jīng)切斷，作為動(dòng)力神經(jīng)移位修復(fù)損傷神經(jīng)，有時(shí)甚至需要用對(duì)側(cè)(健側(cè))上肢的神經(jīng)移位修復(fù)患肢(如健側(cè)頸7神經(jīng)移位術(shù)等)[38]。神經(jīng)移位術(shù)后腦重塑過(guò)程更加復(fù)雜[39]，神經(jīng)移位后功能恢復(fù)良好的患者，早期需要依靠動(dòng)力神經(jīng)聯(lián)動(dòng)來(lái)帶動(dòng)患肢運(yùn)動(dòng)，到后期患肢可以實(shí)現(xiàn)完全或部分獨(dú)立運(yùn)動(dòng)。這個(gè)過(guò)程中大腦出現(xiàn)相應(yīng)變化：術(shù)后早期患肢由動(dòng)力神經(jīng)的代表區(qū)控制，經(jīng)過(guò)一段時(shí)間康復(fù)訓(xùn)練后，患肢原皮質(zhì)功能區(qū)重新激活并控制患肢[40-41]。患肢原皮質(zhì)功能區(qū)能否重新激活與其功能恢復(fù)程度息息相關(guān)。

3 周圍神經(jīng)損傷后腦功能重塑的機(jī)制

研究表明，神經(jīng)損傷后的中樞重塑可發(fā)生在脊髓、腦干、丘腦和大腦皮質(zhì)水平，其機(jī)制涉及組織、細(xì)胞和分子水平的一系列變化。周圍神經(jīng)損傷后早期大腦出現(xiàn)快速重塑，受損神經(jīng)對(duì)應(yīng)皮質(zhì)功能區(qū)被鄰近皮質(zhì)區(qū)迅速侵占，鄰近皮質(zhì)的這種擴(kuò)張，可能是由于潛在的興奮性突觸連接暴露以及GABA抑制減少共同作用的結(jié)果[42]。在人類研究中已經(jīng)證實(shí)神經(jīng)失傳入后γ-氨基丁酸(GABA)及其谷氨酸脫羧酶(GABA的合成酶)迅速減少。而GABA受體拮抗劑的使用，又可以引起神經(jīng)元突起延伸及誘發(fā)電位反應(yīng)增強(qiáng)，更加證實(shí)了GABA在腦功能重塑中的作用[43]。大腦可塑性的潛在機(jī)制也可能涉及到電壓門控系統(tǒng)，包括鈉-鉀-鈣離子通道和HCN通道(hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated channels)表達(dá)的變化[44]。研究證實(shí)，外周神經(jīng)損傷后，位于丘腦腹后外側(cè)核內(nèi)的三級(jí)傷害感受神經(jīng)元鈉通道的表達(dá)發(fā)生變化[45]。

長(zhǎng)時(shí)期的腦功能重塑可能涉及更穩(wěn)定的功能結(jié)構(gòu)機(jī)制，包括由軸突發(fā)芽和新突觸連接形成的現(xiàn)象或者皮質(zhì)內(nèi)和皮質(zhì)-皮質(zhì)下長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)(long-term potentiation, LTP)和長(zhǎng)時(shí)程抑制(long-term depression, LTD)[46-47]。

周圍神經(jīng)損傷后可塑性重組的穩(wěn)固需要結(jié)構(gòu)重塑，包括軸突側(cè)支發(fā)芽、樹(shù)突延長(zhǎng)及形成新突觸連接而產(chǎn)生的新的神經(jīng)投射[48]。研究表明成年猴截肢后，脊髓和楔狀核中的傳入神經(jīng)終末區(qū)域異常增大，而慢性截肢可以引起更廣泛的皮質(zhì)擴(kuò)張，達(dá)10～14mm，這種擴(kuò)張與長(zhǎng)程皮質(zhì)內(nèi)軸突發(fā)芽一致[49]。此外，與軸突回縮和代償性軸突芽生相關(guān)的繼發(fā)性跨神經(jīng)元萎縮似乎對(duì)大腦皮質(zhì)中腦圖譜重塑具有重要影響[56]。LTP和LTD在周圍神經(jīng)損傷后長(zhǎng)時(shí)程腦重塑中起重要作用。LTP和LTD的這種長(zhǎng)時(shí)程重塑可發(fā)生在運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)[50]、感覺(jué)皮質(zhì)和視覺(jué)皮質(zhì)中[51-52]。

另外，中樞神經(jīng)系統(tǒng)可塑性還有許多分子的參與。皮質(zhì)重組可能上調(diào)了編碼與突觸活動(dòng)(谷氨酸能和GABA能)有關(guān)的分子編碼基因，以及與神經(jīng)元生長(zhǎng)和神經(jīng)元退化有關(guān)的分子通路，包括轉(zhuǎn)錄因子和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子等[53-54]。不同的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子可以作用于不同的神經(jīng)元靶點(diǎn)，調(diào)節(jié)神經(jīng)電活動(dòng)，突觸前和突觸后水平的突觸傳遞或皮質(zhì)內(nèi)抑制性連接[55]。神經(jīng)損傷擾亂營(yíng)養(yǎng)因子及其受體的表達(dá)和分布，從而引起活動(dòng)剝奪神經(jīng)元的回縮，同時(shí)誘導(dǎo)未被剝奪的神經(jīng)核團(tuán)向活動(dòng)剝奪神經(jīng)元區(qū)域擴(kuò)張。

4 小結(jié)與展望

周圍神經(jīng)損傷后中樞系統(tǒng)整個(gè)神經(jīng)軸均出現(xiàn)可塑性改變，涉及組織、分子、基因各個(gè)層面，對(duì)于周圍神經(jīng)損傷后中樞重塑的整體機(jī)制目前尚不明確，科學(xué)研究任重而道遠(yuǎn)。了解周圍神經(jīng)損傷后中樞重塑規(guī)律，正確利用有利重塑，限制不良重塑，結(jié)合TMS等現(xiàn)代治療技術(shù)，開(kāi)發(fā)新的治療方法及策略，為臨床周圍神經(jīng)損傷患者的功能康復(fù)治療提供新的思路。