良性特發(fā)性眼瞼痙攣的研究與治療新進展

趙晶晶

眼瞼痙攣是一種非隨意性眼輪匝肌過度收縮所致的眼瞼閉合，屬于局限性肌張力障礙性疾病的范疇。可單獨發(fā)生于眼瞼或者伴隨身體其他部位癥狀，造成特殊體征與功能障礙。眼瞼痙攣根據(jù)發(fā)病原因分為良性特發(fā)性眼瞼痙攣(benign essential blepharospasm，BEB) 與繼發(fā)性眼瞼痙攣兩大類。BEB為原發(fā)性、特發(fā)性和自發(fā)性眼瞼痙攣的統(tǒng)稱，無明確病因且治療難度大。多種明確病因導致的眼瞼痙攣稱為繼發(fā)性眼瞼痙攣，病因復雜多樣，治療更為棘手。

1 臨床表現(xiàn)

本病發(fā)病早期表現(xiàn)為多類型非痙攣性眼部癥狀，包括瞬目運動頻繁、睜眼無力、眼瞼下垂、干眼、畏光。病情逐漸進展后表現(xiàn)為非隨意性強直性眼肌閉合。瞬目頻率隨病程增長逐漸增快，一般達到某一固定頻率后長期穩(wěn)定。少數(shù)病例瞬目頻率繼續(xù)加快而導致功能性視物障礙甚至持續(xù)性閉眼，并呈現(xiàn)皺眉、張口、噘嘴等古怪表情，嚴重影響工作、生活與社會活動?！案杏X詭計”為初期典型特異性體征，即觸摸額頭、眼瞼、下頜等特定位置、按摩眼瞼、佩戴墨鏡、咀嚼、唱歌后，眼瞼痙攣減輕甚至暫時消失[1]，具有診斷指導意義。先以單側眼瞼異常閉合為起始，后逐漸波及同側面部、頸部，甚至肩部肌肉，隨后發(fā)展為雙側眼瞼異常閉合與其他部位肌肉異常收縮。極少數(shù)患者未經(jīng)治療可自愈。Shorr等將眼瞼痙攣分為5個級別，0級為無痙攣；Ⅰ級為受外界刺激后眼瞼不自主瞬目次數(shù)明顯增多；Ⅱ級為輕度，眼瞼肌肉輕微顫動，無功能障礙；Ⅲ級為中度，眼瞼肌肉痙攣明顯伴輕度功能障礙；Ⅳ級為重度，眼瞼肌肉痙攣明顯伴嚴重功能障礙，影響閱讀和工作[2]。長期眼瞼痙攣導致眼周皮膚松弛、鼻根部與外眥外側大量橫向深層皺紋、瞼裂高度變窄、上瞼下垂、痙攣性瞼內(nèi)翻、眼表刺激癥狀。BEB患者常伴隨慢性焦慮或抑郁情緒，或于發(fā)病前有某些誘因導致焦慮或抑郁狀態(tài)，故BEB亦屬于心身疾病范疇[3]。

2 流行病學特征

眼瞼痙攣在世界各國患病率各有不同，美國為17/10萬，歐洲為36/10萬，日本為12/10萬，英格蘭為30/10萬，意大利南部為133/10萬[4]。好發(fā)于成年人且在50～70歲多發(fā)，女性發(fā)病年齡一般比男性晚4.7年。不同國家地區(qū)的性別患病率有所差別，英格蘭、埃及、歐美的眼瞼痙攣患者男女比例為1∶2～3，而日本的眼瞼痙攣患病率無性別差異[5]。臺灣眼瞼痙攣年平均發(fā)病率為10/10萬，其中男性為7/10萬，女性為12/10萬；發(fā)病高峰期為50～59歲；城市生活的人患病風險更大[6]。大部分眼瞼痙攣呈散發(fā)狀態(tài)，僅20%～30%的病例有家族史[7]。

3 影響因素

近年來眼瞼痙攣與干眼的相互促進關系成為研究熱點。BEB發(fā)病前多數(shù)患者有干眼癥狀[8]，推測瞬目異常增多、淚膜不穩(wěn)定及淚液分泌不足可誘發(fā)眼瞼痙攣發(fā)生[9]。多數(shù)眼瞼痙攣患者長期合并干眼，因為淚膜異常與眼表刺激增加三叉神經(jīng)敏感性，增大其對中樞神經(jīng)刺激強度，繼而發(fā)動更多神經(jīng)沖動誘發(fā)或加劇眼瞼痙攣癥狀。而長期肌肉痙攣收縮和瞼緣張力增高又促使眼表淚膜穩(wěn)定性破壞，造成干眼發(fā)生或加重[10]。

眼部組織損傷是BEB發(fā)病的危險因素，一過性意識障礙的頭面部外傷史與BEB發(fā)病有一定相關性。眼部與頭面部外傷引起基底節(jié)或腦干病變，其在修復過程中產(chǎn)生神經(jīng)元不尋常芽生、脫髓鞘、炎性改變、氧化應激、假突觸傳遞、中樞突觸重構等病理生理變化，最終導致局灶性肌張力障礙的發(fā)生[11]。

焦慮與抑郁是BEB發(fā)病的獨立危險因素。大多數(shù)患者長期伴隨焦慮和抑郁等精神障礙，背負沉重心理壓力，嚴重影響身心健康；抗焦慮或抗抑郁藥物治療可短期緩解BEB癥狀。很多患者在BEB發(fā)病前經(jīng)歷過應激性事件[12]；還有一些患者發(fā)生BEB一段時間后逐漸出現(xiàn)焦慮與抑郁。焦慮、抑郁和應激初發(fā)期可觸發(fā)皮質醇水平急劇升高，而慢性焦慮導致下丘腦-垂體-腎上腺軸反饋性抑制，使皮質醇水平逐漸下調，降低紋狀體多巴胺水平，增強三叉神經(jīng)瞬目反射，誘發(fā)眼瞼痙攣發(fā)生并誘導其加重[13]。

咖啡飲用史是BEB的保護因素?？Х鹊闹饕煞挚Х纫蚓哂屑谆S嘌呤類活性，屬于腺苷受體(adenosine receptor，AR)非選擇性拮抗劑。攝入體內(nèi)的咖啡因可對分布于紋狀體的膽堿能細胞中高表達的A1R產(chǎn)生拮抗作用，對基底神經(jīng)節(jié)功能失調進行調控，進而緩解眼瞼痙攣癥狀。

4 發(fā)病機制

BEB的發(fā)病機制尚未完全闡明。多數(shù)學者支持其可能與腦部基底節(jié)損害，黑質-紋狀體γ-氨基丁酸能神經(jīng)元功能低下導致多巴胺能受體超敏或多巴胺遞質失衡，膽堿能神經(jīng)過度活躍有關。還有學者認為遺傳易患性內(nèi)在因素與環(huán)境、心理等外在因素共同作用下造成大腦皮質抑制降低，引發(fā)相關神經(jīng)肌肉異常興奮而誘發(fā)BEB[14]。

早年發(fā)現(xiàn)部分BEB呈家族性發(fā)病[15]，并且BEB家系中有高達27%的一級親屬罹患包括BEB在內(nèi)的各類局灶性肌張力障礙性疾病，提示BEB有遺傳易感性與家族聚集性[16]，然而基因檢測卻未確定致病基因[11]。與之相反，Hallett M研究發(fā)現(xiàn)BEB是一種低外顯率的常染色體顯性遺傳的肌張力障礙[5]。對BEB患者進行多種運動障礙臨床表現(xiàn)的疾病可能相關的151種基因檢測，結果顯示絕大多數(shù)BEB患者均具有一種或一種以上運動障礙臨床表現(xiàn)的疾病相關基因突變，提示BEB與其他肌張力障礙性疾病均存在遺傳學基礎[17]。其中，CIZ1基因突變與SYNE1基因突變的發(fā)生率較高，提示此兩種基因突變可能與BEB發(fā)生密切相關。

5 鑒別診斷

干眼有干眼癥狀與體征，無眼瞼輪匝肌痙攣性收縮體征。張力廢用常因神經(jīng)變性疾病引起，表現(xiàn)為提上瞼肌受抑制或者收縮障礙，肉毒桿菌治療無效。Meige綜合征伴有特發(fā)性眼瞼痙攣-口下頜肌張力障礙，有些伴隨頸部與上肢肌張力障礙，多雙側發(fā)病。偏側面肌痙攣伴有單側面部肌肉非隨意陣攣性抽動，無神經(jīng)系統(tǒng)陽性體征。重癥肌無力眼肌型表現(xiàn)為上瞼下垂與復視，晨輕暮重，肌注新斯的明有效。反射性眼瞼痙攣多見于偏癱患者，非癱瘓側眼瞼被分開上下瞼后激發(fā)眼瞼痙攣，分開力量越大，痙攣越劇烈。

6 治療方法

目前BEB常見療法為心理疏導、口服西藥、肉毒桿菌毒素局部注射、中醫(yī)藥治療、經(jīng)顱磁刺激、眼肌封閉法、外科手術等。但無論哪種療法均存在效果有限、維持時間短、易復發(fā)、副作用明顯等不足之處，因此近年來很多學者開展聯(lián)合治療研究并取得理想療效與安全性。

6.1 口服西藥 BEB口服西藥包括卡馬西平、奧卡西平、安定類、苯妥英鈉、托吡酯等[18]，涉及抗情感障礙、抗焦慮、抗驚厥、鎮(zhèn)靜劑等藥物類型。單獨使用療效不甚理想，僅部分緩解BEB與焦慮抑郁癥狀，且易出現(xiàn)皮疹、嗜睡等不良反應。

6.2 眼輪匝肌封閉法 使用局部麻醉藥物封閉眼輪匝肌與交感神經(jīng)節(jié)，可阻止鈉離子進入細胞與去極化過程，抑制動作電位傳導；阻滯交感神經(jīng)和節(jié)后神經(jīng)纖維，降低血管平滑肌緊張度，達到抑制眼瞼痙攣的作用。操作簡單，價格低廉，但治療效果有限，作用維持時間較短[19]。

6.3 A型肉毒桿菌毒素局部注射 A型肉毒桿菌毒素為大分子蛋白毒素，經(jīng)內(nèi)源性蛋白水解酶或外源性蛋白水解酶切割為雙鏈后發(fā)揮毒性。肉毒毒素治療眼瞼痙攣有效率高，作用機制為其神經(jīng)毒分子與眼瞼神經(jīng)肌肉接頭的乙酰膽堿能前突受體結合，通過化學去神經(jīng)作用抑制神經(jīng)突觸接頭的鈣離子內(nèi)流，下調膽堿能神經(jīng)末梢釋放乙酰膽堿的數(shù)量，降低肌梭本體感受器沖動傳入，肌纖維收縮能力下降，最終對眼周痙攣肌肉產(chǎn)生麻痹作用[20]。缺點是療效持續(xù)短且注射劑量大；長期應用毒性蓄積，并出現(xiàn)眼裂閉合不全、上瞼下垂、口角歪斜等并發(fā)癥[21]。

6.4 中醫(yī)藥療法 中醫(yī)學將眼瞼痙攣納入“胞輪振跳”“筋惕肉”“目”等范疇，認為肝脾兩虛、氣血不和、營衛(wèi)不調、風火內(nèi)生在眼瞼痙攣發(fā)病機制中有重要作用。脾氣虛弱升舉無力致眼瞼下垂與睜眼無力等癥狀；肝氣不足使機體升降調節(jié)作用失衡，致眼瞼無法維持穩(wěn)定位置；肝氣疏泄差致肝郁化火，導致氣機失調，加重眼瞼痙攣。使用中藥內(nèi)服、針灸、內(nèi)服聯(lián)合針灸法治療眼瞼痙攣均獲得良好效果且安全可靠[22-24]。

6.5 經(jīng)顱磁刺激療法 經(jīng)顱磁刺激療法的作用原理為磁場能明顯抑制神經(jīng)細胞過度放電所誘導的電場迅速大幅變化，改善細胞微循環(huán)，抑制自由基形成，促進神經(jīng)細胞分化并增加神經(jīng)營養(yǎng)因子表達。外加頻率相同且波幅較強的電磁場，可使神經(jīng)細胞電活動隨外加電磁場產(chǎn)生頻率同步化，消除神經(jīng)細胞異常電活動，從而消除異常神經(jīng)沖動導致的眼瞼痙攣[25]。

6.6 手術治療 使用以上方法均不能有效控制眼瞼痙攣的重度患者可考慮手術治療。早年面神經(jīng)切斷術與硅膠帶額肌懸吊術因手術效果差易復發(fā)已被淘汰。面神經(jīng)血管隔離術雖成功率高，效果確切，但需開顱操作且手術風險大而較難被患者接受?？糁苎奂∏谐g具有既切除所有參與眼瞼痙攣的肌肉組織，保留維持閉瞼功能的瞼板前輪匝肌，又改善眼周外觀、瘢痕相對隱匿的優(yōu)點，在重度眼瞼痙攣患者中獲得較高接受度與較好療效。

6.7 綜合治療 近年來眼瞼痙攣的綜合治療獲得較大進展，大幅提高治療有效率的同時降低復發(fā)率與副作用發(fā)生率。復方樟柳堿顳淺動脈旁注射廣泛應用于BEB治療并獲得良好效果。其主要成分包括氫溴酸樟柳堿和鹽酸普魯卡因。氫溴酸樟柳堿為抗膽堿藥物，可解除微血管痙攣、松弛平滑肌，阻斷異常神經(jīng)信號傳遞。鹽酸普魯卡因可擴張微動脈并增加組織供氧，顳淺動脈旁注射可改善眼瞼供血，維持神經(jīng)肌肉正常興奮性，阻斷病灶對中樞神經(jīng)核惡性刺激，阻斷異常神經(jīng)沖動[26]。復方樟柳堿可與丹紅注射液[27]、毫針排刺[28]、針刺按摩穴位[29]、肉毒桿菌毒素注射[30]等多種中西療法聯(lián)合應用，治療眼瞼痙攣有效率高達94.12%～100%，且未見不良反應。

7 小結

BEB發(fā)病機制與基因學研究亟待深入開展。應重視心理狀態(tài)、焦慮抑郁與干眼對本病發(fā)生與進展的影響作用。輕度患者進行心理干預、中醫(yī)藥、眼輪匝肌封閉法治療，中重度患者進行肉毒桿菌毒素、經(jīng)顱磁刺激、復方樟柳堿注射等治療，多種方法效果不佳者可切除眶周眼肌。多種療法聯(lián)合治療可提高療效、增加療效維持時間并降低副作用發(fā)生率。