慢性腎臟病患者繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進的發(fā)病機制與治療進展綜述

易麗萍 張悅鳳

慢性腎衰竭(CRF)是因多種原因?qū)е碌穆赃M行性腎實質(zhì)損害，患者腎臟萎縮，無法維持基本功能，臨床以代謝產(chǎn)物潴留，水、電解質(zhì)、酸堿平衡失調(diào)為主要表現(xiàn)，且全身各系統(tǒng)受累的臨床綜合征。我國慢性腎臟病(CKD)發(fā)病率為10.8%，其中67%的患者初診時腎功能就已嚴重損壞，10%會進展至慢性腎功能衰竭終末期，具有發(fā)病率高、死亡率高的特點，慢性腎臟疾病已成為危害全球公共衛(wèi)生健康的重大疾病，也是導致腎臟功能衰竭和死亡的主要原因[1-3]。慢性腎臟病是繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(SHPT)的常見病因，慢性腎臟病患者很容易出現(xiàn)鈣磷代謝紊亂，鈣主要從尿排出，故慢性腎臟病患者尤其是腎功能受損者容易出現(xiàn)鈣磷代謝紊亂問題及血管硬化，而甲狀旁腺長期受到低血鈣、低血鎂和高血磷的刺激，容易分泌過量的甲狀旁腺素(PTH)，長時間甲旁亢PTH分泌過多引起鈣磷代謝失調(diào)，容易導致甲狀旁腺增生和腺瘤的發(fā)生，進而導致嚴重的骨骼損害、周圍神經(jīng)病變以及肌萎縮等，嚴重影響患者的生活質(zhì)量。因此，積極控制SHPT及相關(guān)指標，如血清鈣、磷和PTH水平，是慢性腎臟病患者提高生存質(zhì)量、延長壽命的主要手段。

1 SHPT的發(fā)病機制

1.1 血鈣的作用 成年人體內(nèi)的鈣含量約為1 300 g，大部分是以羥基磷酸鹽的形式沉積在骨骼，而骨骼中僅有1%的鈣可以交換，細胞外液的鈣遠遠超過細胞內(nèi)液。鈣在血中的存在方式主要有三種，即鈣離子與血漿蛋白結(jié)合形式存在的為40%，以離子鈣形式存在的為48%，以各種陰離子形式復合鈣形式存在的為12%，離子鈣生理作用顯著，與PTH的調(diào)節(jié)密切相關(guān)，而結(jié)合鈣的濃度與血漿pH的影響密切相關(guān)[3-4]。

血鈣通過血清離子鈣的變化實現(xiàn)對PTH的調(diào)節(jié)作用，血清離子鈣水平高，PTH分泌少，而離子鈣水平下降時，PTH的分泌量提高。1/2的PTH分泌時，離子鈣的濃度可達到1.21 mmol/L，這說明，離子鈣只需要小幅度的水平波，即可導致PTH分泌量的大幅度變化[5]。

1.2 血磷的作用 血磷主要是指血中的無機磷，其在人體內(nèi)存在的形式為無機磷酸鹽，如Na2HPO4、NaH2PO4、CaHPO4、MgHPO4等，通常情況下，成人體內(nèi)血磷濃度為0.97～1.61 mmol/L，且與血漿中鈣的水平保持著一定的數(shù)量關(guān)系。約85%的磷分布于骨骼和牙齒中，分布于細胞外液中的磷僅有1%，且部分與蛋白結(jié)合，其余的存在于肌組織、皮膚、神經(jīng)組織及臟器中[6]。人體中大部分的磷由腎臟排泄，尿磷的排出與腎小球濾過率密切相關(guān)，當腎小球濾過率下降時，尿磷排出量下降，導致體內(nèi)血磷的密切升高，而高血磷與血鈣結(jié)合后，以磷酸鈣的形式聚集于軟組織中，導致軟組織異位鈣化，抑制近曲小管產(chǎn)生1，25-(OH)2D3，使甲狀旁腺受到刺激后分泌PTH。

1.3 維生素D3活性維生素D3減少又可使骨對甲狀旁腺激素發(fā)生不同程度的抵抗，甲狀旁腺因之代償性分泌增高。維生素D是脂溶性維生素，主要調(diào)節(jié)機體鈣及磷的代謝平衡，維生素D是促進骨形成的重要激素。機體內(nèi)活性維生素D主要由腎臟產(chǎn)生，而腎臟也是影響維生素D代謝的重要器官。1，25-(OH)2D3水平低下使PTH-mRNA水平升高，使PTH合成增加。1，25-(OH)2D3通過胞漿內(nèi)維生素D受體復合物發(fā)揮作用，尿毒癥時，維生素D受體的密度和結(jié)合下降，維生素D受體的數(shù)量和功能也明顯下降，導致1，25-(OH)2D3對甲狀旁腺抑制作用下降，增加了PTH的分泌量，導致SHPT發(fā)生[7]。

1.4 1，25-(OH)2D3抵抗 1，25-(OH)2D3與血鈣、血磷的水平均正常時，患者同樣有發(fā)生SHPT的可能，輕度腎功能不全者，維生素D受體的數(shù)量雖然正常，但仍然會出現(xiàn)SHPT的生化異常和組織學改變，這也說明了此時機體對1，25-(OH)2D3已出現(xiàn)抵抗作用，PTH的水平已明顯升高，而加入高生理濃度1，25-(OH)2D3時，PTH的分泌量將會明顯被抑制[8]。

1.5 降鈣素的作用 慢性腎臟病患者多伴有代謝性酸中毒，導致體內(nèi)PTH的分泌量不斷提高，同時對PTH與受體的結(jié)合造成影響，導致PTH進一步提升[9]。隨著PTH分泌量的提升，機體內(nèi)血鈣的水平不斷上升，對降鈣素形成刺激，導致降鈣素的分泌增加，又使血鈣水平下降，形成惡性循環(huán)。此外，降鈣素阻止PTH與受體結(jié)合，促進了PTH分泌，導致SHPT程度加重[10]。

2 治療進展

2.1 鈣結(jié)合劑 用鈣結(jié)合劑來降磷是沿用至今的傳統(tǒng)用法，現(xiàn)在仍有適用范圍，典型代表為骨化三醇，它是生物活性最強的維生素D制劑，是20世紀初發(fā)現(xiàn)，起初用于治療佝僂病，近10余年廣泛用于腎性骨病治療，其生物活性較膽鈣化醇(VD3)等提高數(shù)十倍，無需肝腎羥化激活，可直接發(fā)揮藥物作用[11]，通過降低甲狀旁腺基因轉(zhuǎn)錄和復制過程，抑制甲狀旁腺細胞增生，進而降低甲狀旁腺激素水平；同時，也可促進腸鈣的吸收，提高血清鈣水平，間接抑制甲狀旁腺激素分泌。近期研究還發(fā)現(xiàn)，骨化三醇沖擊治療可對甲狀旁腺組織維生素D受體數(shù)目減少和敏感性降低現(xiàn)象進行針對性治療，是目前較為推崇的繼發(fā)性甲旁亢治療方式，大劑量的骨化三醇可迅速糾正尿毒癥患者鈣磷代謝紊亂，并抑制甲狀旁腺分泌PTH[12]。而骨化三醇沖擊治療則可促進甲狀旁腺組織攝取1，25-(OH)2D3，增加胰島素樣生長因子合成，促進膠原和骨基質(zhì)蛋白合成，降低抑制前甲狀旁腺激素合成量和分泌量[13]，最新研究表明提高鈣水平有可能導致心血管疾病相應部分限制了該藥的應用。

2.2 不含鈣的磷結(jié)合劑 高磷血癥是慢性腎臟病常見并發(fā)癥，司維拉姆是一種新型不含鈣磷結(jié)合劑，包括鹽酸司維拉姆、碳酸司維拉姆，它是一種陽離子聚合物，不含金屬及鈣，其氨基在小腸內(nèi)質(zhì)子化，通過結(jié)合胃腸道中的磷，可有效降低機體內(nèi)鈣磷沉積及血磷水平，從而延緩血管鈣化的進程，降低高鈣血癥及轉(zhuǎn)移性鈣化的發(fā)生率[14]。據(jù)最近研究報道[15]，司維拉姆能改善脂代謝紊亂、并且能通過其降低C-反應蛋白、總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇等，減輕炎癥和減少氧自由基的形成，阻止內(nèi)皮功能紊亂[16]，降低不良發(fā)應發(fā)生率，降低甲狀旁腺激素(iPTH)水平[17]，司維拉姆為新型不含鈣的磷結(jié)合劑，有著良好的降磷效果，在血液透析患者中司維拉姆的降磷效果與含鈣的磷結(jié)合劑相同。

2.3 擬鈣劑 擬鈣劑是最早被報道的G-蛋白偶聯(lián)受體的變構(gòu)激活劑，它的主要藥理作用是降低Ca2+調(diào)定點，從而降低PTH水平，產(chǎn)生一系列臨床治療作用。鹽酸西那卡塞是目前唯一被美國FDA批準用于人體的擬鈣劑。既往研究顯示，西那卡塞已成功應用于控制血液透析患者SHPT，并能降低甲狀旁腺切除術(shù)的風險[18]，其機制為通過結(jié)合至甲狀旁腺細胞表面鈣敏感受體的跨膜域并轉(zhuǎn)移擬鈣信號至細胞中，從而抑制PTH分泌[19]，減輕甲狀旁腺增生：尤其適用于伴有高鈣血癥的SHPT，重復給藥可達到穩(wěn)定狀態(tài)。研究表明西那卡塞能有效降低維持性血液透析患者的iPTH水平，并能維持鈣磷平衡，減輕鈣化防御[20-24]，能減輕甲狀旁腺切除術(shù)的風險；且具有劑量依賴性。西那卡塞主要在肝臟代謝，透析患者自身病情特點，藥物代謝慢[25]，血液透析患者應用時要根據(jù)iPTH、血鈣水平及時調(diào)整用藥劑量，選擇合適治療時機，制定個體化治療方案。

2.4 微波消融術(shù) 多數(shù)繼發(fā)性甲旁亢進患者采用藥物治療，5%～10%骨病嚴重的患者需要手術(shù)治療，傳統(tǒng)手術(shù)治療創(chuàng)傷性較大，風險較高，術(shù)后并發(fā)癥以及留有瘢痕等原因[26]，SHPT患者多有骨骼變形、頸部短縮、內(nèi)環(huán)境紊亂等情況也增加了手術(shù)操作和麻醉難度。一些患者主觀上不愿接受手術(shù)治療。由此，也對SHPT治療提出了更高的要求[27]。超聲引導下局部熱消融微創(chuàng)治療SHPT的原理是在超聲等技術(shù)的引導下將熱能導入局部組織，使其壞死，局部吸收，從而達到治療難治性SHPT的目的[19]。相比傳統(tǒng)手術(shù)切除，微波消融術(shù)具有創(chuàng)傷小、安全性高、時間短、不留疤痕、安全精確、可重復性操作等優(yōu)點，目前已經(jīng)逐漸在臨床推廣。有研究表明，微波消融術(shù)相較甲狀旁腺次全切術(shù)可減少術(shù)中出血量、縮短住院時間，對PTH、血鈣及血磷無不良影響，復發(fā)及并發(fā)癥發(fā)生情況比較差異無統(tǒng)計學意義[28]。而隨著微創(chuàng)技術(shù)的發(fā)展和高頻超聲分辨率的提高，微波消融治療復發(fā)性SHPT具有優(yōu)勢[29]。

2.5 碳酸鑭 碳酸鑭是我國研發(fā)的一種口服的無鈣脂磷結(jié)合劑，通過與磷形成不被消化吸收的鑭鹽排出體外，而少量被吸收入血的碳酸鑭主要通過膽汁排泄，經(jīng)腎臟排泄量極少，并對血清鈣有輕微的降低趨勢，與含鈣的磷結(jié)合相比，碳酸鑭降磷的同時不會增加高鈣血癥和血管鈣化的風險[30]，能延緩MHD患者左心室肥厚和冠狀動脈鈣化，對于MHD患者的生存預后有一定保護作用，且耐受性好，即使在增加維生素D類似物的情況下亦然[31]，血液、骨骼中鑭的水平輕微增加，但差異無統(tǒng)計學意義。在應用骨化三醇沖擊治療時聯(lián)合碳酸鑭治療，研究發(fā)現(xiàn)患者血磷較未治療或單用骨化三醇治療明顯下降，差異有統(tǒng)計學意義[32-34]。

2.6 透析對PTH的影響 不同透析方式對鈣磷代謝、PTH水平以及β2-微球蛋白的清除有所差異，與單純的血液透析比較，血液濾過、高通量透析、血液灌流等聯(lián)合血液透析均可以更好的降低血磷、PTH以及β2-微球蛋白的水平。短時透析、夜間透析與傳統(tǒng)透析比較，均可以更好的降低血磷水平。

2.7 手術(shù)治療 SHPT嚴重患者持續(xù)性血iPTH在800 pg/mL以上，且SHPT患者通常伴有高磷和高鈣血癥，對于使用藥物治療抵抗者，影像學檢查提示，可給予甲狀旁腺切除術(shù)，在慢性透析伴SHPT患者進行手術(shù)后，機體內(nèi)鈣、磷以及FGF23和PTH水平均有效降低。

3 小結(jié)

目前，SHPT的發(fā)病機制已有較深了解，但尚有很多不清楚的地方，尚需進一步研究。隨著慢性腎臟病研究進展，SHPT治療也進一步發(fā)展，除了鈣結(jié)合劑、不含鈣的磷結(jié)合劑等傳統(tǒng)治療手段外，對糾正SHPT發(fā)病機制及治療方法也有了進一步研究，擬鈣劑、碳酸鑭、微波消融術(shù)均是最新研究成果且逐漸顯現(xiàn)治療優(yōu)勢，患者采取哪一種方式控制SHPT，取決于患者全身狀況、鈣磷水平、甲狀旁腺增生程度等，治療前根據(jù)患者病情個體化制定治療。