早產(chǎn)宮縮抑制劑的臨床應(yīng)用進(jìn)展

摘要：早產(chǎn)是產(chǎn)科臨床工作中常見的妊娠期并發(fā)癥之一，是圍生兒患病或者死亡的主要誘因，其致病因素十分復(fù)雜，而宮縮則是導(dǎo)致早產(chǎn)最終發(fā)生的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，因而抑制子宮收縮是治療早產(chǎn)的重點。目前宮縮抑制劑是臨床上應(yīng)用于治療早產(chǎn)的主要手段其目的主要是通過抑制子宮收縮而延長妊娠時長以促進(jìn)胎肺成熟改善新生兒結(jié)局降低因早產(chǎn)誘發(fā)的圍生兒發(fā)病率和死亡率。

關(guān)鍵詞：激動劑；拮抗劑；抑制劑；孕激素

1.β2腎上腺素受體激動劑

β2腎上腺素受體激動劑作用機(jī)制是與子宮平滑肌細(xì)胞膜受體結(jié)合，子宮肌層環(huán)腺苷酸的水平增加，促使鈣離子結(jié)合到肌漿內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上，導(dǎo)致游離鈣減少，同時激活腺苷酸環(huán)化酶，促進(jìn)ATP轉(zhuǎn)換為cAPM，降低肌漿蛋白鏈激酶活性，從而抑制子宮收縮，改善胎盤血液循環(huán)，利于胎兒在宮內(nèi)生長發(fā)育，提高新生兒的成熟度與存活率。臨床上常用鹽酸利托君，利托君可通過與內(nèi)臟、血管平滑肌上的β2腎腺上素受體結(jié)合，使內(nèi)臟、血管平滑肌松弛，從而起到抑制子宮收縮并降低血管收縮壓的效應(yīng)，同時利托君還可調(diào)節(jié)胎盤血液循環(huán)，促進(jìn)胎兒發(fā)育，故對于圍生兒結(jié)局的改善亦具有積極作用[8]。利托君也可對心臟的β1腎腺上素受體產(chǎn)生作用，導(dǎo)致心率加快。研究表明[9]，鹽酸利托君對先兆早產(chǎn)患的保胎效果較強(qiáng)，但是也能顯著增加孕婦的心率，引發(fā)心悸。在臨床上，應(yīng)避免將鹽酸利托君用于基礎(chǔ)心率過快的孕婦，同時在用藥過程中應(yīng)注意觀察孕婦心率的變化，若發(fā)生心悸不能耐受的情況，應(yīng)及時更換藥物治療。此外，β受體常見的不良反應(yīng)除了有母親心率加快外，還存在收縮壓升高，舒張壓降低、頭痛，紅斑，水鈉潴留、胎心率增快等不良反應(yīng)，所以應(yīng)正確使用，嚴(yán)格掌握適應(yīng)證。

2.縮宮素受體拮抗劑

縮宮素受體拮抗劑競爭性結(jié)合位于子宮肌層和蛻膜的縮宮素受體，阻止細(xì)胞內(nèi)鈣離子增加，在受體水平競爭性劑量依賴性地抑制由縮宮素導(dǎo)致的子宮收縮，從而使平滑肌松弛，達(dá)到治療早產(chǎn)的目的，代表藥物為阿托西班（atosiban，依保）。阿托西班是一種在縮宮素結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上改造的人工合成多肽化合物，2000年在奧地利首次上市，現(xiàn)已逐漸成為用于早產(chǎn)治療的熱點藥物之一[10]，英國皇家婦產(chǎn)科學(xué)院推薦的藥物使用指南[11]中指出當(dāng)保胎效果類似，宮縮抑制劑更傾向于母兒不良反應(yīng)較少的阿托西班或鈣通道阻滯劑類的藥物。由于低孕齡婦女子宮肌層的縮宮素受體密度低，且顧慮阿托西班的安全性，美國食品藥品管理局拒絕批準(zhǔn)在孕28周前使用阿托西班[12]。阿托西班主要的不良反應(yīng)是高敏感性及注射部位的反應(yīng)，目前尚無嚴(yán)重母體心血管事件的報道[13]，且阿托西班不良反應(yīng)的總體發(fā)生率明顯低于其他治療早產(chǎn)的藥物[14]。阿托西班能通過胎盤，胎兒體內(nèi)約為母體水平的12%，該藥尚未證實能導(dǎo)致新生兒心血管或酸堿平衡的改變[15]。目前認(rèn)為阿托西班的使用尚無絕對禁忌證，但阿托西班由于費用昂貴在臨床上使用有限，但對于存在其他宮縮抑制劑禁忌證且經(jīng)濟(jì)條件良好的孕婦時可考慮選擇使用。

3.環(huán)氧合酶抑制劑（前列腺素合成抑制劑）

環(huán)氧合酶抑制劑是以阿司匹林、吲哚美辛、雙氯芬酸為代表的一類抗炎物，通過抑制環(huán)氧合酶，減少內(nèi)源性前列腺素的合成，從而抑制子宮收縮。吲哚美辛（消炎痛）是臨床應(yīng)用較多的制劑[19]。前列腺素合成酶抑制劑療效與β2-腎上腺素能受體激動劑相當(dāng)甚至更優(yōu)，且副反應(yīng)較為輕微，最常見胃腸道刺激癥狀，如惡心、嘔吐及上腹部不適，孕婦一般都能耐受。盡管可能對胎兒及新生兒的心血管系統(tǒng)造成一定影響，但吲哚美辛仍被部分歐洲學(xué)者認(rèn)為是最為有效的宮縮抑制劑及治療早產(chǎn)的一線藥物。我國仍未將吲哚美辛作為抑制宮縮的首選藥物，除了可能引起孕婦惡心、嘔吐、胃食管返流、胃痛、血小板功能異常等此類不良反應(yīng)外，臨床醫(yī)生更擔(dān)心的是吲哚美辛可能導(dǎo)致的胎兒動脈導(dǎo)管早閉、新生兒動脈導(dǎo)管未閉、羊水過少、早產(chǎn)兒壞死性小腸炎等一系列新生兒的不良結(jié)局[20]。這些胎兒及新生兒不良反應(yīng)的發(fā)生多數(shù)和孕32周后用藥及治療超過48h有關(guān)。因此，如果不可避免地要使用該類藥物，一定注意這兩個重要的時間節(jié)點。

4.孕激素及其制劑

孕酮通過影響細(xì)胞內(nèi)鈣離子的濃度及前列腺素的合成使妊娠子宮保持靜止。美國FDA于2011年2月通過快速審批程序批準(zhǔn)Makena（己酸羥孕酮）每周1次肌內(nèi)注射（肌注）防治早產(chǎn)，不適用于雙胎或多胎的妊娠婦女。有Meta分析證實，17-α羥孕酮（17P）可降低反復(fù)自然早產(chǎn)的發(fā)生，Berghella等[24]的研究中，17P對未接受宮頸環(huán)扎術(shù)且有自然早產(chǎn)史的患者，可降低其缺乏生存能力胎兒的出生和圍生兒死亡率。最近的一項臨床研對比先兆早產(chǎn)妊娠婦女單一宮縮抑制劑治療及宮縮抑制劑聯(lián)合陰道內(nèi)微粒化孕激素治療早產(chǎn)，結(jié)果孕激素維持治療可明顯延長妊娠周數(shù)，增加早產(chǎn)兒出生體質(zhì)量，但對于改善圍生兒不良結(jié)局方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義[25]。以上的研究肯定了孕激素的治療價值，但美國婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會（ACOG）指出，孕激素用于預(yù)防早產(chǎn)仍需大量的隨機(jī)對照試驗證實，17P為非天然孕激素，長期使用的安全性及是否有遠(yuǎn)期并發(fā)癥尚不明確。

5.小結(jié)

β2腎上腺受體激動劑降低了48h內(nèi)的分娩率，但母體不良反應(yīng)較大，以硝苯地平為代表的鈣離子通道阻滯劑降低了48h內(nèi)的分娩風(fēng)險，但因為給藥容易，不良反應(yīng)更少，可能是首選的一線用藥?？s宮素受體拮抗劑（阿托西班）母兒安全性最高，但費用昂貴，硫酸鎂對重度子癇前期具有解痙作用，且對孕32周前的早產(chǎn)兒有神經(jīng)系統(tǒng)保護(hù)作用。吲哚美辛及硝酸甘油臨床使用經(jīng)驗還不夠豐富，孕激素長期使用的安全性及是否有遠(yuǎn)期并發(fā)癥尚不明確。因此，在先兆早產(chǎn)使用宮縮抑制劑時應(yīng)結(jié)合孕婦的病情需要，結(jié)合患者自身的基礎(chǔ)狀況，并綜合分析不良反應(yīng)及患者的經(jīng)濟(jì)條件，選擇恰當(dāng)?shù)膶m縮抑制劑，最大程度上保障母兒安全與獲益，是每位產(chǎn)科醫(yī)生必須掌握的技能。

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