鹽酸舍曲林聯(lián)合阿司匹林對(duì)抑郁癥患者自殺風(fēng)險(xiǎn)的影響

陳達(dá)寧,王藝明

(貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院心理科，貴陽 550002)

抑郁癥是最常見的精神障礙之一，以心境低落、興趣減低、精力下降為主要的臨床特征，根據(jù)WHO疾病負(fù)擔(dān)報(bào)道，抑郁癥所致疾病負(fù)擔(dān)在全球非感染性疾病中列首位，占10%，近似于所有癌癥所致疾病負(fù)擔(dān)(11%)[1]。2014年WHO的相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，我國每年有12萬人死于自殺，自殺率為8.7每10萬人；抑郁癥是自殺的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，約2/3的抑郁癥患者有過自殺行為，他們自殺死亡的風(fēng)險(xiǎn)是健康人群的19倍[2]。有研究顯示，抑郁癥患者血清炎癥因子干擾素(IFN)-γ、白細(xì)胞介素(IL)-10和神經(jīng)生長因子(NGF)、NT-3 水平均顯著高于健康人群[3]。有研究認(rèn)為，炎癥反應(yīng)和炎性細(xì)胞因子在抑郁癥患者的自殺行為中起著關(guān)鍵的病理生理作用[4]。抑郁癥患者中的自殺未遂者血漿中IL-6水平明顯高于健康人群，并認(rèn)為可將血漿中IL-6水平作為抑郁癥患者自殺的一個(gè)特征性標(biāo)志[5]。有研究提出一些非甾體類抗炎藥如阿司匹林或辛伐他汀等有抗炎作用的藥物有助于抑郁癥患者的治療[6]。有研究提出采用阿司匹林短期治療可改善抑郁癥患者的癥狀，能有效緩解抑郁癥狀[7]。本研究目的在于探討鹽酸舍曲林聯(lián)合阿司匹林治療對(duì)抑郁癥患者自殺風(fēng)險(xiǎn)的影響，觀察其對(duì)抑郁癥患者血清中炎性細(xì)胞因子的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年10月至2017年6月貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院心理科及貴州省第二人民醫(yī)院心身病房住院部患者，年齡18～65歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：《疾病和有關(guān)健康問題的國際統(tǒng)計(jì)分類(第10次修訂本)》(ICD-10)抑郁癥的診斷；滿足漢密爾頓抑郁量表(HAMD)≥20分、漢密爾頓焦慮量表(HAMA)≥21分者和焦慮自評(píng)量表(SAS)≥50分、抑郁自評(píng)量表(SDS)≥50分。排除標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)阿司匹林、其他水楊酸鹽，或藥品的任何其他成分過敏；水楊酸鹽或含水楊酸物質(zhì)、非甾體抗炎藥導(dǎo)致哮喘的歷史；器質(zhì)性精神病患者；一直服用五羥色胺再攝取抑制劑治療的抑郁癥患者，停藥時(shí)間小于1個(gè)月；物質(zhì)依賴；藥源性抑郁；嚴(yán)重的心、腦、肝、腎功能損害及糖尿??；活動(dòng)性消化性潰瘍患；凝血功能障礙；處于妊娠期。研究分組及治療：60例入組患者采用隨機(jī)數(shù)字表法完成隨機(jī)分入治療組和對(duì)照組，每組30例。一組在常規(guī)鹽酸舍曲林治療基礎(chǔ)上加用阿司匹林100 mg 每日1次口服；另一組單用鹽酸舍曲林治療作為對(duì)照。本研究經(jīng)貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者及其家屬均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 所有入組者在治療前、治療第2周末、治療第4周末采清晨空腹血5 mL，經(jīng)離心(3 000 r/min)15 min后取上層血清，用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測(cè)各組患者血清炎性反應(yīng)指標(biāo)：超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、IL-1β、IL-6、IFN-γ、IL-10水平。

1.2.2量表評(píng)分 使用貝克自殺意念量表(BSI-CV)，包含自殺意念強(qiáng)度(BSI-CV1)和自殺傾向強(qiáng)度(BSI-CV2)進(jìn)行評(píng)分檢測(cè)；使用HAMD及HAMA進(jìn)行評(píng)分。評(píng)分由2位主治醫(yī)師以上職稱的精神科專業(yè)醫(yī)師評(píng)價(jià)完成。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者基線比較

研究入組共60例，治療組完成追蹤26例，失訪4例；對(duì)照組完成追蹤27例，失訪3例。7例受試者退出原因包括：1例外出就學(xué)，2例外出打工無法繼續(xù)接受隨訪，2例隨訪期間發(fā)生呼吸道感染，1例意外妊娠和1例發(fā)生骨折；全部入組者均無藥物或物質(zhì)濫用，且均未出現(xiàn)牙齦出血、胃腸道出血、血尿等凝血功能障礙表現(xiàn)。兩組從性別、年齡、起病年齡、發(fā)作次數(shù)、既往住院次數(shù)、文化水平(表1)、治療前的病情嚴(yán)重程度來進(jìn)行基線比較(表2)，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組患者治療前的量表評(píng)分及炎性細(xì)胞因子濃度水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表3。

表1 兩組患者基本信息比較

表2 兩組患者治療前SAS、SDS量表評(píng)分比較[n(%)]

表3 兩組患者治療前量表評(píng)分及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)濃度水平比較

2.2 治療后比較

有53例患者最后完成追蹤，其中對(duì)照組27例、治療組26例，兩組患者基線匹配。兩組患者在治療過程中鹽酸舍曲林用藥的最大劑量比較見表4。

表4 兩組患者在治療過程中鹽酸舍曲林用藥的最大劑量比較[n(%)]

2.2.1兩組之間各項(xiàng)量表減分率比較 結(jié)果表明與對(duì)照組比較，治療組自殺意念強(qiáng)度和自殺傾向強(qiáng)度、焦慮程度在治療第2周末和第4周末時(shí)減分率比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，抑郁程度在第2周末和第4周末時(shí)減分率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表5。

2.2.2兩組之間各項(xiàng)炎性細(xì)胞因子濃度水平比較 與對(duì)照組比較，治療組IL-10水平的提高及IL-6水平的下降在治療4周末時(shí)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表6。

表5 兩組各項(xiàng)量表減分率比較

表6 兩組各項(xiàng)炎性細(xì)胞因子水平比較

2.2.3相關(guān)性分析 IL-6水平與HAMA、HAMD評(píng)分呈正相關(guān)(P<0.05)，但與BSI-CV1、BSI-CV2評(píng)分不存在相關(guān)性，見表7。

表7 IL-6水平與HAMA、HAMD、BSI-CV1、

3 討 論

自殺是抑郁癥最嚴(yán)重的行為結(jié)果，自殺風(fēng)險(xiǎn)的干預(yù)也是抑郁癥急性期治療的突出難點(diǎn)，但目前的抗抑郁治療藥物均存在短期內(nèi)無法減低自殺風(fēng)險(xiǎn)，甚至有可能增加自殺風(fēng)險(xiǎn)的不足，另外抑郁癥時(shí)炎性細(xì)胞因子的失衡可能進(jìn)一步加重抑郁癥的病情，導(dǎo)致抑郁癥的治療難度增加，故探索抑郁癥急性期降低自殺風(fēng)險(xiǎn)的治療方法，了解治療中炎性細(xì)胞因子的變化情況對(duì)治療具有積極意義。

本研究選擇單用舍曲林與舍曲林聯(lián)合阿司匹林比較治療抑郁癥，觀察抑郁癥患者BSI-CV、HAMA、HAMD量表評(píng)分變化來分析舍曲林聯(lián)合阿司匹林對(duì)抑郁癥患者的自殺風(fēng)險(xiǎn)及血清中炎性細(xì)胞因子的影響，為舍曲林聯(lián)合阿司匹林治療抑郁癥患者的臨床應(yīng)用提供一定的理論依據(jù)。

3.1 鹽酸舍曲林聯(lián)合阿司匹林治療對(duì)自殺風(fēng)險(xiǎn)的降低更明顯

本研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療組的治療在抑郁癥患者的自殺意念強(qiáng)度和自殺傾向強(qiáng)度及焦慮程度的改善方面更具優(yōu)勢(shì)。根據(jù)辛立敏等[8]、陳發(fā)展等[9]的研究結(jié)果，本課題組認(rèn)為鹽酸舍曲林聯(lián)合阿司匹林治療較舍曲林單藥治療能更好地控制抑郁癥患者的焦慮癥狀，從而更有效地降低自殺風(fēng)險(xiǎn)，這與國內(nèi)外的研究結(jié)果一致[10-12]。治療組因焦慮程度下降更加明顯，故而一定程度上對(duì)自殺風(fēng)險(xiǎn)的干預(yù)效果較對(duì)照組更有效，這提示阿司匹林在治療抑郁癥患者時(shí)對(duì)其焦慮癥狀的緩解與抗抑郁藥物具有一定的協(xié)同作用，產(chǎn)生這一結(jié)果可能的機(jī)制是阿司匹林在短期的治療過程中對(duì)CNS導(dǎo)致焦慮癥狀的炎性細(xì)胞因子或/和與自殺行為有關(guān)的炎性細(xì)胞因子的影響更加積極，因此治療組對(duì)自殺行為的干預(yù)更加有效。

3.2 鹽酸舍曲林聯(lián)合阿司匹林治療對(duì)抑郁癥患者的部分炎性細(xì)胞因子濃度變化影響更明顯

根據(jù)國外研究顯示抗抑郁藥物能降低IL-1β、IFN-γ及升高IL-4和IL-10，逆轉(zhuǎn)抑郁癥時(shí)免疫系統(tǒng)的失衡，IL-10 是一種多效性的生長因子，可以抑制促炎因子TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8 及 IL-12 的合成和分泌，抑制 caspase-3 介導(dǎo)的神經(jīng)元凋亡，能改善神經(jīng)炎癥、認(rèn)知障礙及神經(jīng)退行性病變[13]，本研究結(jié)果中IL-6的變化與之一致。IL-10水平經(jīng)聯(lián)合治療上升情況較對(duì)照組明顯，且亦說明阿司匹林在聯(lián)合治療中發(fā)揮其主要的藥理藥效學(xué)抗炎效果，對(duì)患者體內(nèi)炎性細(xì)胞因子水平的變化起到了一定的作用，以利于神經(jīng)免疫系統(tǒng)中炎性細(xì)胞因子的水平趨于平衡。

3.3 IL-6水平變化與HAMA、HAMD評(píng)分呈正相關(guān)

IL-6的過度分泌得到控制后可增加海馬區(qū)域內(nèi)5-HT和色氨酸的釋放增加，從而減輕抑郁癥狀[14]。SLOTA等[15]和LI等[16]研究發(fā)現(xiàn)，NE通過刺激促炎細(xì)胞因子和金屬蛋白酶的合成誘發(fā)炎癥，β腎上腺素受體與IL-6、NE結(jié)合，從而增強(qiáng)細(xì)胞內(nèi)活性氧簇活化 b-ADR-NAD (P)H氧化酶體系合成NF-kB 信號(hào)通路，同樣，NE 與β2腎上腺素受體結(jié)合于T CD8+細(xì)胞，導(dǎo)致了IL-6 mRNA 表達(dá)增加和某些促炎細(xì)胞因子的血清水平升高。本課題組推測(cè)在治療過程中，通過上述機(jī)制，IL-6的分泌得到控制后增加了大腦海馬區(qū)域內(nèi)5-HT的釋放，從而使得抑郁癥狀得到緩解，故IL-6水平變化與HAMA、HAMD評(píng)分呈正相關(guān)。但I(xiàn)L-6水平并未與BSI-CV1、BSI-CV2評(píng)分直接相關(guān)，提示IL-6對(duì)自殺行為的干預(yù)并可能非直接作用，而是通過緩解抑郁癥狀、改善疾病行為間接影響自殺行為的發(fā)生，當(dāng)IL-6的分泌得到更快抑制或平衡時(shí)，也可能間接的影響自殺行為發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，本研究首次探討了鹽酸舍曲林聯(lián)合阿司匹林對(duì)抑郁癥患者自殺風(fēng)險(xiǎn)及炎性細(xì)胞因子的影響，研究結(jié)果提示鹽酸舍曲林聯(lián)合阿司匹林治療對(duì)抑郁癥患者炎性細(xì)胞因子的調(diào)整存在積極的影響，聯(lián)合治療對(duì)降低抑郁癥患者的自殺風(fēng)險(xiǎn)可能有積極的作用。此外，聯(lián)合用藥并未增加患者發(fā)生出血事件的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)臨床用藥具有一定指導(dǎo)意義。