不同血糖水平人群腫瘤標志物變化

唐 毅 孫 勤 楊 婧 馬福軍

(成都市第五人民醫(yī)院，四川 成都 611130)

近年來，惡性腫瘤和糖尿病的發(fā)病率均逐年上升〔1,2〕。研究表明，惡性腫瘤與糖尿病關系密切，兩者常同時發(fā)生〔3〕，且某些降糖藥還進一步增加發(fā)生惡性腫瘤的風險〔4〕。目前關于腫瘤標志物在2型糖尿病(T2DM)患者中的表達及其與疾病關系的研究不多。腫瘤標志物的測定為腫瘤的早期診斷和療效評估發(fā)揮了一定作用，且不同腫瘤標志物升高程度不一樣，特異性及敏感性也不一樣。T2DM患者每年進行腫瘤標志物篩查有利于早期發(fā)現(xiàn)腫瘤。本文擬分析不同血糖水平人群腫瘤標志物分泌特點及其相關性。

1 對象和方法

1.1研究對象 納入成都市印鈔公司職工4 123例，男2 137例，女1 986例，平均年齡(56.57±1.46)歲，身高(162.27±6.28)cm，體重(62.51±1.09)kg、腰圍(80.17±2.67)cm、臀圍(93.51±6.38)cm、體重指數(shù)(BMI，22.69±3.04)kg/m2、收縮壓(134.22±2.43)mmHg、舒張壓(78.33±1.95)mmHg。根據(jù)1999年世界衛(wèi)生組織(WHO)T2DM診斷標準，進行口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)。糖尿病診斷標準：糖尿病癥狀+任意時間靜脈血漿葡萄糖水平≥11.1 mmol/L，或空腹血糖(FPG)水平≥7.0 mmol/L，餐后2 h血糖(2 h PG)水平≥11.1 mmol/L。FPG升高(5.6 mmol/L≤FPG<7.0 mmol/L)、糖耐量異常(7.8 mmol/L≤2 h PG≤11.1 mmol/L)統(tǒng)稱為糖調節(jié)受損。按照FPG分為血糖正常組2 804例〔男1 679例，女1 125例，平均(40.3±1.23)歲〕，F(xiàn)PG升高組825例〔男587例，女238例，平均(48.2±1.42)歲〕，糖尿病組373例〔男209例，女164例，平均(53.4±2.41)歲〕。按照2 h PG分為血糖正常組(<7.8 mmol/L)1 511例〔男865例，女646例，平均(43.2±2.35)歲〕，糖耐量異常組(7.8～11.1 mmol/L)535例〔男340例，女195例，平均(52.1±2.01)歲〕，糖尿病組(≥11.1 mmol/L)276例〔男198例，女78例，平均(58.0±1.65)歲〕。本研究經成都市第五人民醫(yī)院倫理委員會批準，所有研究對象簽署知情同意書。

1.2一般資料收集 設計調查問卷對所有對象進行病史詢問，記錄其年齡、性別、身高、體重、血壓、腰圍、臀圍、BMI等。

1.3血液資料收集 采空腹肘靜脈血測定各項生化指標。4℃靜置后離心，取上層血清，-20℃儲存，當天進行實驗室指標檢測，分別采用標準品矯正。所有血清標本由具有資質的實驗人員進行測定。用日立7180和008自動生化分析儀測定血糖，Roche cobas6000及cobas e601全自動電化學發(fā)光分析儀檢測神經元特異性烯醇酶(NSE，0.00～20.00 ng/ml)、甲胎蛋白(AFP，0.00～8.00 ng/ml)、糖類抗原(CA)72-4(0.00～6.90 U/ml)、鱗狀上皮細胞癌抗原(SCC，0.00～1.50 ng/ml)、CA199(0.00～22.0 U/ml)、CA153(1.00～21.00 U/ml)、CA125(0.00～35.00 U/ml)、細胞角蛋白(CK)19(0.00～3.3 ng/ml)、前列腺特異抗原(c-PSA，0.00～3.0 ng/ml)、癌胚抗原(CEA，0.00～5.00 ng/ml)、CA242(0.00～20.00 U/ml)、人絨毛膜促性腺激素(β-HCG，0.00～2.00 mIU/ml)。

1.4統(tǒng)計學處理 采用SPSS20.0軟件進行方差分析、多元線性回歸分析。

2 結 果

2.1FPG與2 h PG水平變化 總體上，隨著FPG水平增高，2 h PG也呈遞增趨勢〔FPG正常組(6.42±0.04)mmol/L、FPG升高組(8.14±0.11)mmol/L、FPG糖尿病組(14.25±0.37)mmol/L〕；隨著2 h PG水平增高，F(xiàn)PG也呈遞增趨勢〔2 h PG正常組(5.00±0.02)mmol/L、糖耐量異常組(5.37±0.03)mmol/L、2 h PG糖尿病組(7.03±0.16)mmol/L〕。

2.2以血糖不同切點比較腫瘤標志物 總體上，隨著FPG水平增高，CA199、CA125、CA153、CK19、CEA、CA242、c-PSA變化差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。隨著2 h PG水平增高，CA199、CA153、CEA、CA125、CK199變化差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。再進一步組內比較，2 h PG達糖尿病診斷標準時，CA199、CA153、CEA明顯增高(P<0.05)。2 h PG達到糖耐量異常時，CA125開始出現(xiàn)明顯下降趨勢。見表1，表2。

2.3相關性及回歸分析 FPG與SCC、CA199、CA153、CA125、CK19、c-PSA、CEA有明顯相關(r=-0.039，0.138，0.048，-0.034，0.061，0.033，0.089，P<0.05)。以FPG為因變量，進一步行多元線性逐步回歸分析，表明CA199、CK19、CEA、SCC、CA125是影響FPG的獨立危險因素，回歸方程為：Y=5.177 +0.017 XCA199+0.119 XCK19+0.086 XCEA-0.044 XSCC-0.021 XCA125。2 h PG與CA199、CA153、CA125、c-PSA、CEA有明顯相關(r=0.130，0.086，-0.072，0.042，0.106，均P<0.05)。以2 h PG為因變量，各項腫瘤標志物為自變量進行多元線性逐步回歸分析，表明CA199、CEA、CA125、CA153是影響2 h PG的獨立危險因素，回歸方程為：Y=6.767 +0.035 XCA199+0.046 XCA153+0.235 XCEA-0.052 XCA125。

表1 不同F(xiàn)PG水平腫瘤標志物比較

與血糖正常組比較：1)P=0.014,2)P=0.000,3)P=0.004,4)P=0.001,5)P=0.003;與FPG升高組比較：6)P=0.000

表2 不同2 h PG水平腫瘤標志物比較

與血糖正常組比較：1)P=0.000,2)P=0.008,3)P=0.004,4)P=0.036;與糖耐量異常組比較：5)P=0.001，6)P=0.000

3 討 論

腫瘤的發(fā)生是一個復雜的過程。年齡、性別、種族、體重、飲食、運動、煙草、酒精、遺傳、社會經濟、生活方式和環(huán)境等都是腫瘤發(fā)病的影響因素。

T2DM患者發(fā)生腫瘤風險相對最大的是肝臟、胰腺、子宮內膜，風險相對小的是結腸、直腸、乳腺、膀胱，而前列腺癌則與糖尿病呈負相關〔5～9〕。薈萃分析顯示糖尿病為胰腺癌的一個獨立危險因素〔10〕。最近的薈萃分析表明血糖、胰島素水平和結直腸癌有很強的相關性，糖尿病患者發(fā)病風險增加了69%〔11，12〕。同時，糖尿病可能會增加腫瘤患者的死亡率〔13〕，伴有糖尿病的乳腺癌患者死亡率增加〔14〕。郭菲等〔15〕研究顯示，糖尿病人群CEA、CA199、CA125、CA153、CYFRA21-1、NSE中位數(shù)均明顯高于健康人；糖尿病相關腫瘤標志物異常率為 CYFRA21-1>CEA>CA199>CA125>CA153>NSE，CA199隨空腹血糖升高而升高。

CA199是一種與胃腸道癌相關的CA，通常分布于正常胎兒胰腺、膽囊、肝、腸及正常成年人胰腺、膽管上皮等處，可作為胰腺癌、膽囊癌等惡性腫瘤的輔助診斷指標，也可見于胃腸道及肝、膽、胰的各種良性及感染性疾病，但往往呈一過性增高。研究提示，T2DM發(fā)生消化道腫瘤最多，以胰腺癌為主，CA199作為腫瘤標志物對胰腺良、惡性疾病的診斷具有一定價值〔16〕；本研究與其研究結果一致。提示T2DM患者CA199水平升高可能與“高糖毒性”有關。故糖尿病患者在血糖較高情況下常見CA199升高，應待血糖平穩(wěn)后復查，若其不能恢復至正常水平而呈持續(xù)性升高，則需高度警惕腫瘤可能。

CEA是從胎兒及結腸癌組織中發(fā)現(xiàn)的一種糖蛋白胚胎抗原，屬于廣譜腫瘤標志物，在惡性腫瘤中的敏感性依次為結腸癌、胃癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宮癌。部分良性疾病直腸息肉、結腸炎、肝硬化、肺病等也可有不同程度升高，但升高程度和敏感性較低。糖尿病患者是消化道疾病的高危人群，長期消化道破壞、修復導致癌變，進而可能引起CEA升高。但是大部分糖尿病患者將血糖控制好之后，CEA指標通常下降。CA125存在于上皮卵巢癌組織和血清中，敏感性可達70%，是研究最多的卵巢癌標志物，在早期篩查、診斷、治療及預后的應用研究均有重要意義，其他非卵巢惡性腫瘤、良性婦科病、早期妊娠可出現(xiàn)不同程度升高。CA153可作為乳腺癌輔助診斷、術后隨訪和轉移復發(fā)的指標，其他惡性腫瘤也有一定陽性率。本研究結果提示血糖水平增高，乳腺癌風險增加，但CA125水平反而下降原因不清楚，需要進一步試驗重復觀察。

CA242是與胰腺癌、胃癌、大腸癌相關的糖脂類抗原，主要用于胰腺癌、大腸癌的輔助診斷。CA72-4是目前診斷胃癌的最佳腫瘤標志物之一，特異性敏感度均高。PSA是人前列腺上皮細胞合成并分泌至精漿中的一種糖蛋白，主要存在前列腺組織中，前列腺癌時明顯增高，良性疾病也有一定增高。NSE為烯醇化酶的一種同工酶，小細胞肺癌診斷陽性率為91%，神經母細胞瘤、神經內分泌腫瘤也可明顯增高。SCC是從宮頸鱗狀上皮組織癌組織提取的腫瘤相關抗原，適用于宮頸癌、肺鱗癌、食管癌、頭頸部癌、膀胱癌的輔助診斷〔17〕。CK19是鱗狀上皮細胞癌目前首選的腫瘤標志物，靈敏度可達60%，特異性可達95%；對非小細胞肺癌的早期診斷、療效監(jiān)測和預后判斷均有重要意義〔18〕。HCG在睪丸癌、絨毛膜癌、精原細胞瘤等中升高。Ohwaki等〔19〕隨訪1年健康體檢的日本男性，發(fā)現(xiàn)糖化血紅蛋白(HbA1c)水平和PSA濃度呈正相關，HbA1c每增加1%，PSA濃度可增加5.7%。本研究也提示FPG或2 h PG升高后，前列腺疾病包括前列腺癌發(fā)生風險可能增加，F(xiàn)PG增高后，罹患鱗癌風險增加。

糖尿病和腫瘤發(fā)生的分子生物學機制目前尚不明確，糖尿病通過多種機制促進腫瘤發(fā)生。高血糖可激動不同的信號傳導通路，從而引發(fā)癌細胞的增殖、轉移、侵襲、復發(fā)〔20〕，同時，高血糖也是癌細胞快速增殖的能源物質〔21〕。多項體外實驗顯示，高血糖、高胰島素血癥、胰島素抵抗與肥胖產生的慢性炎癥狀態(tài)，可能作為關鍵致癌因素影響細胞的有絲分裂途徑；胰島素抵抗狀態(tài)破壞磷脂酰肌醇3激酶信號通路的胰島素受體(IR)底物，導致下游的葡萄糖轉運蛋白(GLUT)4轉位受阻，胰島素會刺激細胞生長因子表達，刺激蛋白激酶B系統(tǒng)，促進有絲分裂原途徑和增強腫瘤細胞生長與存活〔22，23〕。胰島素及胰島素樣生長因子(IGF)-1同IR和IGF-1受體(IGF-1R)有類似的結構同源性，胰島素也可以通過降低肝臟IGF-1生成，增加血漿活性，促進多種類型的腫瘤生長。高血糖狀態(tài)時，相關炎癥因子白細胞介素(IL)-6、腫瘤壞死因子(TNF)-α、C-反應蛋白等增加，參與氧化應激引發(fā)癌變〔24〕。即細胞免疫調節(jié)功能紊亂、代謝障礙等都會促進腫瘤發(fā)生。大量報道表明，高血糖狀態(tài)及胰島素抵抗狀態(tài)(包括代謝綜合征)是腫瘤發(fā)生的獨立危險因子，某些糖尿病藥物也可能增加腫瘤發(fā)生風險〔25，26〕。

總之，雖然大多數(shù)腫瘤標志物不能作為診斷某種惡性腫瘤的特異性指標，但在惡性腫瘤尤其消化道惡性腫瘤的鑒別診斷、病情監(jiān)測、療效評價等方面有重要價值。如果糖尿病患者同時多種腫瘤標志物升高則需要引起足夠重視，及時進行排查。