血漿腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活性與原發(fā)性高血壓患者靶器官損害的相關(guān)性

袁會(huì)玲 張曉華 楊洪霞 田 勇 卜瑞紅 解彥格 秦利強(qiáng) 劉紅彬

(石家莊市第三醫(yī)院急診科，河北 石家莊 050011)

高血壓常累積全身各系統(tǒng)，尤其心、腎等靶器官出現(xiàn)功能性和結(jié)構(gòu)性損害尤為明顯〔1，2〕。高血壓病因復(fù)雜，如精神心理因素、血流動(dòng)力學(xué)因素、胰島素抵抗、自身免疫機(jī)制等，仍處于不斷探索之中〔3,4〕。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)活性影響血壓、水電解質(zhì)平衡，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定性，與高血壓發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)〔5〕。但目前沒有形成有效理論體系評價(jià)RAAS活性與高血壓患者靶器官損害相關(guān)性〔6,7〕。本研究擬分析高血壓患者RAAS活性與原發(fā)性高血壓患者靶器官損害的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2015年12月至2016年11月高血壓患者105例，納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《中國高血壓防治指南(2010年)》原發(fā)性高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)〔8〕。(2)年齡18～55歲。(3)近6 w未使用利尿劑，4 w未使用二氫吡啶類鈣離子拮抗劑、β受體阻斷劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素(Ang)Ⅱ受體抑制劑和非甾體類消炎藥。(4)需要控制血壓患者均采用α受體阻斷劑和(或)非二氫吡啶類鈣離子拮抗劑控制血壓4～6 w。(5)病歷資料記錄完善。(6)患者自愿參加。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)精神疾病、認(rèn)知異常和語言溝通障礙。(2)腎上腺占位、庫欣綜合征、腎性高血壓、腎血管性高血壓等繼發(fā)性高血壓。(3)惡性腫瘤、過度飲酒和嚴(yán)重肝腎功能異常、心力衰竭、心、腦、腎疾病急性期。(4)妊娠期女性。(5)中途病情變化等原因退出研究者。其中男72例，女33例，年齡34～52歲，體重指數(shù)(BMI)23.00～29.50 kg/m2，吸煙史47例，飲酒史44例，收縮壓140～151 mmHg，舒張壓90～104 mmHg，血漿腎素(PRA)0.24～2.99 ng·ml-1·h-1，醛固酮(PAC)9.23～18.73 pg/ml，根據(jù)納入患者血漿PRA活性水平分為：A組(PRA<0.44 ng·ml-1·h-1)25例、B1組(PRA 0.44～1.07 ng·ml-1·h-1)26例、B2組(PRA 1.08～2.36 ng·ml-1·h-1)27組、C組(PRA>2.36 ng·ml-1·h-1)27例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者或家屬簽署知情同意書。4組男女比例、平均年齡、吸煙、飲酒、血壓、PRA、PAC比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

1.2方法 研究開始24 h內(nèi)收集研究對象姓名、性別、年齡、身高、體重、文化程度、吸煙、飲酒、病程、是否規(guī)律用藥等基線資料，記錄患者動(dòng)態(tài)血壓、心臟彩色超聲檢查結(jié)果、尿素、肌酐、24 h尿蛋白、尿微量白蛋白、血清胱抑素(Cys)C和PRA、血漿PAC水平。血壓監(jiān)測：采用24 h動(dòng)態(tài)血壓檢測儀(生產(chǎn)廠家：無錫中健科技公司，型號BLOX-180型)于上午9∶00～10∶00開始監(jiān)測，白天(6∶00～22∶00)每間隔20 min測量1次，夜間(22∶00～6∶00)每間隔30 min測量1次，測量周期24 h。心臟彩超檢查：采用彩色多普勒超聲心動(dòng)檢測儀檢測(生產(chǎn)廠家：美國惠普公司，型號Sonos5500)，探頭頻率2～4 MHz，包括靜息狀態(tài)下測量室間隔厚度(IVST)、左心室后壁厚度(LVPWT)、左心室收縮末內(nèi)徑(LVESD)、左心室舒張末內(nèi)徑(LVEDD)。并計(jì)算收縮末期容積(EDV)、左心室收縮末期容積(ESV)、心搏出量(SV)、左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)，所有指標(biāo)連續(xù)檢測3個(gè)心動(dòng)周期取其平均值。尿素、血肌酐、CysC水平檢測：于清晨空腹抽取5 ml肘部血液，采用羅氏C8000全自動(dòng)生化儀測定。24 h尿蛋白、尿微量白蛋白檢測：早晨第1次小便排凈且記錄本次時(shí)間，留取第2次尿液直至第2天的第1次尿液，共計(jì)24 h，將24 h內(nèi)留取的全部尿液置入清潔容器內(nèi)、混勻，抽取10～20 ml待檢，采用美國貝克曼Dxc800全自動(dòng)生化分析儀分析24 h尿蛋白、24 h尿微量白蛋白。PRA、PAC水平檢測：患者空腹10 h后，于上午10∶30坐位15 min后，抽取右上臂靜脈血5 ml置于含有酶抑制劑的抗凝管中混勻，低溫1 500 r/min離心10 min后分離血漿且保存于-70℃待測。其中PRA測定采用碘(125I)Ang放射免疫分析藥盒(由北京北方生物技術(shù)研究所提供)，PRA活性檢測用酶抑制劑〔乙二胺四乙酸(EDTA)、8-羥基喹啉硫酸鹽及二巰基丙醇等〕抗凝管收集標(biāo)本。PAC測定采用碘(125I)PAC放射免疫試劑盒檢測(由美國貝克曼公司提供)，PAC測定要求用普通無添加劑采血管分離的血清或普通促凝管收集血漿。所有操作嚴(yán)格按照試劑盒說明書實(shí)施。

1.3評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)〔8〕動(dòng)態(tài)血壓正常值 24 h平均血壓<130/80 mmHg(≥130/80 mmHg總讀數(shù)25%為異常)，白天平均血壓<135/85 mmHg(≥135/85 mmHg總讀數(shù)25%為異常)，夜間平均血壓<120/70 mmHg(≥120/70 mmHg總讀數(shù)25%為異常)。左室肥厚(LVH)標(biāo)準(zhǔn)：彩超診斷LVH標(biāo)準(zhǔn)，LVH：左室重量指數(shù)(LVMI)>125(男)、LVMI>110(女)。腎臟損害標(biāo)準(zhǔn)：24 h尿蛋白增高≥0.15 g/24 h，24 h尿微量白蛋白增高≥30 mg/24 h，CysC異?！?.03 mg/L。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS17.0軟件進(jìn)行方差分析、多樣本非參數(shù)檢驗(yàn)和Logistics回歸分析。

表1 4組臨床資料比較

2 結(jié) 果

2.14組心臟超聲指標(biāo)和腎功能指標(biāo)比較 4組心臟超聲IVST、LVH檢出率及腎臟功能指標(biāo)尿素氮、肌酐、CysC水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且C組明顯高于A組、B1組和B2組(P<0.05)。見表2，表3。

表2 4組心臟超聲指標(biāo)比較〔M(Q25，Q75〕

表3 4組腎功能指標(biāo)比較〔M(Q25～Q75〕

2.2不同血漿PRA活性與LVH關(guān)系Logistic回歸分析 以高血壓是否存在LVH為因變量，以性別、年齡和4組不同PRA活性為自變量，引入二分類Logistic回歸分析顯示，C組是A組發(fā)生LVH風(fēng)險(xiǎn)的1.661倍〔OR(95%CI):1.661(1.052～2.591),P=0.031〕,B1組OR(95%CI)為1.023(0.639～1.644)，B2組為0.893(0.560～1.431)；以性別、年齡、吸煙、飲酒和4組不同PRA活性為自變量，引入二分類Logistic回歸分析顯示，C組是A組發(fā)生LVH風(fēng)險(xiǎn)的2.250倍〔OR(95%CI)為2.250(1.322～3.910)，P=0.005〕，B1組OR(95%CI)為1.355(0.781～2.364)，B2組為1.192(0.693～2.100)；以性別、年齡、吸煙、飲酒、24 h平均動(dòng)脈壓和4組不同腎素活性為自變量，引入二分類Logistic回歸分析，校正后，高PRA活性是高血壓合并LVH的危險(xiǎn)因素，且C組是A組發(fā)生LVH風(fēng)險(xiǎn)的2.271倍〔OR(95%CI)為2.271(1.271～4.023，P=0.008〕，B1組OR(95%CI)為1.421(0.797～2.512)，B2組為1.253(0.700～2.301)。

2.3不同血漿PRA活性與腎臟損傷關(guān)系Logistic回歸分析 以高血壓是否存在腎臟損傷為因變量，以年齡、吸煙、飲酒和4組不同PRA活性為自變量，引入二分類Logistic回歸分析顯示，C組是A組發(fā)生腎臟損傷風(fēng)險(xiǎn)的1.020倍〔OR(95%CI)為1.020(0.846～2.280)，P=0.044〕，B1組OR(95%CI)為0.982(0.594～1.876)，B2組為1.003(0.624～1.584)；以年齡、吸煙、飲酒、24 h平均動(dòng)脈壓和4組不同PRA活性為自變量，引入二分類Logistic回歸分析顯示，C組是A組發(fā)生腎臟損傷風(fēng)險(xiǎn)的1.430倍〔OR(95%CI)為1.430(1.000～2.946)，P=0.030)〕，B1組OR(95%CI)為1.193(0.750～2.370)，B2組為1.200(0.715～2.201)；以年齡、吸煙、飲酒、24 h平均動(dòng)脈壓、CysC和4組不同PRA活性為自變量，引入二分類Logistic回歸分析，校正后，高PRA活性是原發(fā)性高血壓合并腎臟損傷的危險(xiǎn)因素，且C組是A組發(fā)生腎臟損傷的2.087倍〔OR(95%CI)為2.087(1.458～2.987)，P=0.008〕，B1組OR(95%CI)為0.840(0.574～1.230)，B2組為0.978(0.675～1.420)。

3 討 論

高血壓作為心腦腎血管等靶器官損害的首要因素，能導(dǎo)致多種病變發(fā)生，因此嚴(yán)格控制血壓、加強(qiáng)高血壓靶器官損害早期診斷與早期防控，利于延長并發(fā)癥出現(xiàn)時(shí)間、延緩病程進(jìn)展，提高患者生活質(zhì)量等〔9，10〕。研究表明LVH和腎臟功能下降是最早出現(xiàn)的高血壓靶器官損害，且LVH被認(rèn)為是冠心病、心力衰竭、猝死等心血管事件發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，因此加強(qiáng)心腎功能監(jiān)測，利于評估高血壓所致靶器官損害程度等〔11，12〕。RAAS具有強(qiáng)大生理功能，利于血壓、血管功能和細(xì)胞生長調(diào)節(jié)及血容量等內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，尤其在高血壓病理生理中占據(jù)重要地位〔13〕。PRA作為腎臟入球小動(dòng)脈近球細(xì)胞合成的水解蛋白酶，釋放入血液后能直接作用于肝臟分泌的Ang原上，將其轉(zhuǎn)化為AngⅠ，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶催化AngⅠ轉(zhuǎn)化為AngⅡ，因此腎素被視為RAAS級聯(lián)反應(yīng)的初始和限速步驟，其活性和(或)血漿PRA水平可反映RAAS活化程度，所以能夠作為RAAS活性替代標(biāo)志物〔14，15〕。

本研究結(jié)果表明PRA活性高者以青年人群居多，吸煙、飲酒史、舒張壓、收縮壓與PRA活性高低具有一致性，加強(qiáng)此類人群重點(diǎn)監(jiān)測，利于早期篩選原發(fā)性高血壓患者靶器官損害對象，早期防控。本研究結(jié)果說明PRA活性高低是導(dǎo)致LVH和腎臟損傷事件發(fā)生的關(guān)鍵因素，與Mcdonough等〔16〕研究結(jié)果一致。Logistic回歸分析結(jié)果表明PRA活性是LVH和腎臟損傷的獨(dú)立高危因素，風(fēng)險(xiǎn)事件發(fā)生率與PRA活性高低存在一定相關(guān)性，所以RAAS活性與原發(fā)性高血壓患者靶器官損害密切相關(guān)。因?yàn)檠獫{RAAS活性高的高血壓患者伴隨高PRA活性，致AngⅡ和PAC12合成增加，造成心肌纖維化、間質(zhì)增生而引起心肌肥厚，且高PRA活性通過對血流動(dòng)力學(xué)的調(diào)節(jié)，可以誘發(fā)血壓波動(dòng)、壓力負(fù)荷過高而增加LVH發(fā)生率，所以血漿RAAS活性是導(dǎo)致高血壓患者LVH發(fā)生率高的原因。而關(guān)于血漿RAAS活性與腎臟功能損傷關(guān)系，可能與以下原因有關(guān)〔17〕，高水平的PRA活性反映了機(jī)體RAAS活性程度，隨著該系統(tǒng)激活，產(chǎn)生了強(qiáng)烈的縮血管效應(yīng)，造成腎出球小動(dòng)脈收縮作用超過入球小動(dòng)脈，致腎臟壓力快速上升，腎小球負(fù)荷量超標(biāo)，造成CysC水平和尿蛋白漏出升高；且高水平的PRA活性影響了機(jī)體營養(yǎng)物質(zhì)傳遞和代謝產(chǎn)物排泄，致肌酐、尿素氮等指標(biāo)升高；另外高PRA活性致機(jī)體鹽-容量減少，造成腎臟灌注量下降，因此血漿RAAS活性升高是高血壓患者腎臟早期損傷的相關(guān)因素。

綜上，高血壓患者血漿RAAS活性是原發(fā)性高血壓患者靶器官損傷的主要機(jī)制，與靶器官損傷密切相關(guān)。