益氣固腎明目方治療脾腎陽虛型難治性葡萄膜炎黃斑水腫的臨床研究

劉健 ,邢凱 ,周尚昆,張勵,亢澤峰,劉潔,褚文麗,王元興,張叢青 ,陳水靈

葡萄膜炎黃斑水腫 （uveitis macular edema，UME）是葡萄膜炎最嚴重的并發(fā)癥之一，主要由多種炎癥因子釋放引起血視網(wǎng)膜屏障破壞引起[1]。糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑是目前治療非感染性UME的首選方案，而部分UME患者經(jīng)初始治療數(shù)月后若炎癥控制不良，黃斑反復(fù)水腫，視力改善不佳，即形成難治性 UME（refractory uveitis macular edema，RUME）[2-3]。長期服用糖皮質(zhì)激素易出現(xiàn)股骨頭壞死、肝腎功能損傷、代謝異常等嚴重不良反應(yīng)[4-5]，而局部注射曲安奈德（triamcinolone acetonide，TA）雖然也有一定療效，但注射3～4周后易反彈，容易引起白內(nèi)障、眼壓升高等副作用。因此，探尋更為高效、安全的方法具有重要的臨床意義。課題組結(jié)合多年臨床經(jīng)驗提出本病辨證多為脾腎陽虛，采用益氣溫陽利水、活血通絡(luò)明目治法，以真武湯和防己黃芪湯的基礎(chǔ)上進行化裁，組建了“益氣固腎明目方”治療方案，本研究主要觀察和評價益氣固腎明目方治療脾腎陽虛型RUME的臨床療效。

1 對象與方法

1.1 對象

收集2013年1月—2016年12月于門診就診符合納入標準，確診為脾腎陽虛型RUME患者90例（90眼）為研究對象，隨機分為3組，中藥治療組、西醫(yī)對照組以及中西醫(yī)結(jié)合組，每組各30例（30眼）。

1.2 診斷標準，納入標準，排除標準

1.2.1 葡萄膜炎診斷標準：參照楊培增《葡萄膜炎》[6]，葡萄膜炎是葡萄膜、視網(wǎng)膜、視網(wǎng)膜血管、玻璃體的炎癥，其癥狀及體征包括眼痛、畏光、流淚，前房閃輝和房水細胞或前房纖維性滲出，瞳孔改變，虹膜后粘連，玻璃體混濁，視盤充血(或)水腫，黃斑囊樣水腫，視網(wǎng)膜水腫及(或)滲出、出血等。急性葡萄膜炎：指葡萄膜炎持續(xù)數(shù)天或數(shù)周，一般不超過3個月。慢性葡萄膜炎：指葡萄膜炎持續(xù)3個月以上甚至持續(xù)數(shù)年。

1.2.2 黃斑水腫(ME)診斷標準：參照楊培增《葡萄膜炎》[6]，(1)中心視力下降；(2)眼底，早期病變在檢眼鏡下可基本正常，黃斑中心凹光反射彌散或消失；病程中視網(wǎng)膜區(qū)呈現(xiàn)不同程度反光增強或綢緞樣反光，視網(wǎng)膜增厚；晚期黃斑水腫呈蜂窩狀或囊狀外觀。(3)FFA，黃斑旁的毛細血管擴張，進行性高熒光，晚期熒光染料在黃斑旁囊狀區(qū)域的沉著。(4)OCT，①彌漫性水腫：液體不僅限于外叢狀層，而且整個視網(wǎng)膜增厚，液腔或囊腔呈一暗區(qū)，常伴神經(jīng)上皮脫離；②囊樣水腫，多位于外叢狀層，囊腫可多發(fā)，亦可融合擴大占據(jù)大部分視網(wǎng)膜，甚至在黃斑中心呈一大囊腫；③神經(jīng)上皮脫離，神經(jīng)上皮的光帶向前隆起，其與神經(jīng)上皮光帶間為低反射區(qū)。黃斑中心凹厚度大于 240 μm。

1.2.3 中醫(yī)證候診斷標準[7]：脾腎陽虛證，主癥:全身浮腫,面色晄白,畏寒肢冷,腰脊冷痛(腰膝酸痛),納少或便溏(泄瀉,五更泄瀉),次癥:精神萎靡,性功能失常(遺精,陽痿,早泄),或月經(jīng)失調(diào),苔白,舌嫩淡胖,有齒痕,脈沉細或沉遲無力。具備以上主癥2項、次癥2項，即可診斷。

1.2.4 納入標準：（1）年齡18～70歲，符合葡萄膜炎所致黃斑水腫的診斷標準；（2）中醫(yī)證型符合中醫(yī)脾腎陽虛型；（3）發(fā)病3個月以上，不服用或服用糖皮質(zhì)激素2片及以下，無明顯前后節(jié)炎癥的非感染性葡萄膜炎性黃斑水腫患者；（4）OCT檢查提示黃斑彌漫性或囊樣水腫；（5）同意參加本臨床研究并簽寫同意書。

1.2.5 排除標準：（1）合并其它可引起黃斑水腫的疾??；（2）屈光間質(zhì)混濁影響正常檢查；（3）青光眼及高眼壓癥者；（4）合并高血壓病、糖尿病、冠心病等嚴重心、肝、腎、造血系統(tǒng)疾??；（5）合并肝炎、梅毒、艾滋病等傳染性疾病患者；（6）妊娠或哺乳期婦女；（7）正在參加其他臨床藥物試驗；（8）患有精神類疾病或智障者。

1.2.6 剔除標準：（1）數(shù)據(jù)采集不完整；（2）在試驗期間有嚴重不良事件發(fā)生者；（3）葡萄膜炎復(fù)發(fā)，需要全身大劑量應(yīng)用激素及免疫抑制劑者；（4）患者全身或局部用藥對試驗數(shù)據(jù)結(jié)果有干擾者。

1.3 研究方法

采用前瞻性隨機對照隊列研究，病歷隨機數(shù)根據(jù)孫振球等主編的 《統(tǒng)計學(xué)》（第二版），“隨機數(shù)字表”產(chǎn)生。

中藥治療組：根據(jù)患者眼部及全身情況，由亢澤峰教授統(tǒng)一進行辨證，全身情況符合中醫(yī)證候診斷標準中脾腎陽虛證者，予中藥益氣固腎明目方湯劑口服，每日1劑，分2次溫服。益氣固腎明目方（黃芪15 g、制附子 6 g、桃仁 10 g、茯苓 18 g、生白術(shù) 10 g、桂枝10 g、生白芍10 g、防己 10 g、枸杞子 12 g、炙甘草6 g），中藥飲片由中國中醫(yī)科學(xué)院眼科醫(yī)院藥學(xué)部提供。

西藥治療組：予曲安奈德注射液（昆明積大制藥股份有限公司，H53021604）40 mg，球旁注射，每月1次，共3次。

中西醫(yī)結(jié)合組：在中藥組的治療基礎(chǔ)上，球旁注射曲安奈德注射液40 mg，每月1次，共3次。

如果患者雙眼發(fā)病，選擇病情較重的一只眼。本研究時間為期9個月，治療3個月，隨訪6個月。

1.4 觀察指標

①視力：采用國際標準視力表，統(tǒng)計最佳矯正視力。

②黃斑區(qū)視網(wǎng)膜厚度 （contral subfield retinal thickness，CSRT）、6mm 黃斑區(qū)總?cè)莘e（cube volume，CV）檢測：采用Zeiss OCT檢查儀進行測量。

③復(fù)發(fā)率：隨訪6個月黃斑水腫的復(fù)發(fā)率。

④全身癥狀情況：形寒肢冷，面色晄白，大便稀溏。舌淡、苔白，脈沉細。級別評分：無，0分；輕度，1分；中度，2 分；重度，3 分。

1.5 療效判斷標準

1.5.1 視力療效判定標準 顯效：視力提高兩行或以上；有效：視力提高1～2行；無效：視力不提高或下降。

1.5.2 黃斑區(qū)視網(wǎng)膜厚度的療效判定標準 顯效：黃斑區(qū)視網(wǎng)膜厚度較初診時減少≥50%；有效：黃斑區(qū)視網(wǎng)膜厚度較初診時減少≥20%；無效：黃斑區(qū)視網(wǎng)膜厚度較初診時無變化或加重。

1.5.3 中醫(yī)證候療效判定標準[5]顯效：原有癥狀體征大部分消失或明顯減輕，總積分減少＞70%；有效：原有癥狀體征較治療前減輕，總積分減少70%-30%；無效：原有癥狀體征無好轉(zhuǎn)，總積分減少＜30%。計算公式：[(治療前積分-治療后積分)÷治療前積分]×100%。

1.5.4 遠期療效評價 隨訪6個月后黃斑水腫的復(fù)發(fā)率，復(fù)發(fā)率=每組復(fù)發(fā)患者人數(shù)/每組總患者數(shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理方法

采用SPSS18.0軟件統(tǒng)計軟件，計數(shù)資料采用卡方檢驗，定量資料各組間比較采用單因素方差分析，組內(nèi)前后比較采用配對t檢驗，組間兩兩比較采用LSD檢驗，當P＜0.05認為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 受試者基線水平

2.1.1 患者年齡、病程等基本情況 中藥治療組：男13 例（13 眼），女 17 例（17 眼），平均年齡（49.90±9.95）歲，平均病程（3.80±3.11）年；西醫(yī)對照組：男 14例（14 眼），女 16 例（16 眼），平均年齡（47.19±9.82）歲，平均病程（4.12±2.98）年；中西醫(yī)結(jié)合組：男 17例（17 眼），女 13 例（13 眼），平均年齡（48.35±9.11）歲，平均病程（3.97±3.03）年。3組病例的年齡、性別、病程等進行統(tǒng)計學(xué)分析，3組間比較，無統(tǒng)計學(xué)意義，說明3組間患者基線水平一致，具有可比性。

2.1.2 葡萄膜炎類型分布 3組患者中葡萄膜炎類型的分布情況比較，經(jīng)卡方檢驗，P＞0.05,無統(tǒng)計學(xué)差異，具有可比性（見表1）。

表1 葡萄膜炎類型分布比較（單位：只眼）

2.1.3 治療前視力、黃斑中心厚度（CSRT）及6 mm黃斑區(qū)總?cè)莘e（CV）

3組病例治療前視力分布差別較小，中藥治療組（0.59±0.26），西醫(yī)對照組（0.53±0.48），中西醫(yī)結(jié)合組（0.57±0.21），經(jīng) F 檢驗，F(xiàn)=2.538，P＞0.05；3 組治療前黃斑指標CSRT和CV比較，均為P＞0.05，具有可比性（見表 3）。

2.2 治療效果

2.2.1 視力 治療3個月后，視力有效率分別為，中藥組80%，聯(lián)合治療組86.7%，西醫(yī)對照組66.7%。3組間比較，經(jīng)卡方檢驗，χ2=4.038,P=0.401，各組間沒有有統(tǒng)計學(xué)差異。見表2

表2 治療3個月后各組視力的療效比較（單位：只眼）

2.2.2 黃斑中心厚度（CSRT）及6 mm黃斑區(qū)總?cè)莘e（CV）治療3個月后，采用單因素方差分析，3組CSRT比較，F(xiàn)=3.77，P=0.03,有統(tǒng)計學(xué)意義。3組CV比較，F(xiàn)=3.92，P=0.023,有統(tǒng)計學(xué)意義。CSRT治療前后比較：中藥治療組 t=10.250，P=0.000；西醫(yī)治療組t=23.632。P=0.000，中西醫(yī)結(jié)合組t=125.93，P=0.000。CV治療前后比較：中藥治療組t=0.832，P=0.443；西醫(yī)治療組t=1.843。P=0.127，中西醫(yī)結(jié)合組t=10.099，P=0.000，僅中西醫(yī)結(jié)合組和治療前相比有統(tǒng)計學(xué)意義。隨訪6個月后，采用單因素方差分析，3組 CSRT比較，F(xiàn)=58.03，P=0.001， 有統(tǒng)計學(xué)意義。3組CV比較，F(xiàn)=20.53，P=0.001，有統(tǒng)計學(xué)意義。CSRT治療前后比較：中藥治療組，t=8.838，P=0.000；西醫(yī)治療組t=12.1239，P=0.000，中西醫(yī)結(jié)合組t=70.259,P=0.000均有統(tǒng)計學(xué)意義；CV治療前后比較：中藥治療組 t=1.283，P=0.256；西醫(yī)治療組t=4.396，P=0.007， 中西醫(yī)結(jié)合組 t=4.331，P=0.007，后2組均有統(tǒng)計學(xué)意義。見表3

2.2.3 黃斑水腫消退有效率

治療3個月后，3組有效率分別為，中藥組76.7%，聯(lián)合治療組93.3%，西醫(yī)對照組86.7%，卡方檢驗，χ2=7.199,P=0.126，組間沒有統(tǒng)計學(xué)差異。見表4

表4 治療3個月后的療效比較（單位：只眼）

2.3 黃斑水腫的復(fù)發(fā)情況

隨訪6個月，黃斑水腫復(fù)發(fā)情況比較，西醫(yī)對照組9例（30%），高于中藥組4例（13.4%）和聯(lián)合治療組2例（6.7%），經(jīng)卡方檢驗，χ2=6.464,P=0.039，有統(tǒng)計學(xué)意義；聯(lián)合治療組和西醫(yī)組相比，χ2=4.01,P=0.045，有統(tǒng)計學(xué)意義，余組間比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。

2.4 全身癥狀改善情況

治療3個月后，3組全身癥狀改善情況有效率比較，中藥組28例，占93.3%；聯(lián)合治療組29例占96.7%；西醫(yī)對照組2例，占6.7%。經(jīng)卡方檢驗，3組間有統(tǒng)計學(xué)差異（χ2=69.185,P=0.000）。中藥組和聯(lián)合治療組分別與西藥對照組比較，均有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05）。

2.5 并發(fā)癥情況

本次臨床實驗中，西醫(yī)對照組發(fā)生高眼壓患者5 例，其中最高眼壓 35 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），結(jié)膜下出血1例；中西醫(yī)結(jié)合組發(fā)生2例高眼壓患者，其中最高眼壓32 mm Hg，中藥組無眼部并發(fā)癥發(fā)生。

4 討論

RUME治療棘手，易反復(fù)發(fā)作，造成不可逆視力損害。目前治療多采用全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、球內(nèi)注射、眼周注射等，雖然有一定療效，但禁忌證及全身毒副作用多，且停藥后易復(fù)發(fā)。中醫(yī)在本病的治療上有一定優(yōu)勢。

表3 各組黃斑中心凹厚度（CSRT）、6 mm 黃斑區(qū)總?cè)莘e（CV）比較，n=30）

表3 各組黃斑中心凹厚度（CSRT）、6 mm 黃斑區(qū)總?cè)莘e（CV）比較，n=30）

注：* 與西醫(yī)對照組比較，P＜0.05；# 治療前后比較，P＜0.05

分組 CSRT（μm）CV（mm3）治療前 3個月 隨訪6個月 治療前 3個月 隨訪6個月中藥治療組 396.89±60.26 313.97±38.14# 300.67±42.28# 11.66±1.03 11.52±1.03 11.35±0.55西醫(yī)對照組 402.24±55.92 291.27±65.26# 360.77±38.14# 11.71±1.03 11.37±1.19 11.64±0.82#中西醫(yī)結(jié)合組 399.07±62.12 262.07±65.35# 258.07±33.52*# 11.67±1.03 10.81±0.88# 11.03±0.92*#F 2.577 3.77 58.03 2.010 3.92 20.53 P 0.09 0.03 0.001 0.123 0.023 0.001

早在明代中醫(yī)對葡萄膜炎就有認識，王肯堂《證治準繩·雜病·七竅門》首次命名本病“瞳神緊小”，并描述為“瞳子漸漸細小如簪腳，甚則小如針，視尚有光，早治可以挽住，復(fù)故則難”。對于慢性病變也有歸類為“視瞻昏渺病”或“云霧移睛病”范疇。葡萄膜炎黃斑水腫病因病機復(fù)雜,多因肝經(jīng)風(fēng)熱、肝膽火熱,或羈患風(fēng)濕,風(fēng)濕郁久化熱,或久病傷陰,肝腎陰虧,虛火上炎,循經(jīng)攻目而致神水變混，瞳神失養(yǎng)[6]。本病主要以熱、濕病邪為主，濕熱膠著粘滯，易阻礙氣機,損傷陽氣,故其病變常纏綿難愈。清代名醫(yī)葉天士有言：“久病必治絡(luò)—病久氣血推行不利，血絡(luò)之中必有瘀凝，故致病氣纏延不去，必疏其絡(luò)而病氣可盡也”。病延經(jīng)年,反復(fù)發(fā)作，臟腑內(nèi)傷,由氣累血，因虛致瘀,痰瘀互結(jié)，阻滯于目內(nèi)“大絡(luò)、中絡(luò)、細絡(luò)”，留戀絡(luò)中，則使得絡(luò)脈不能正常灌滲津液，溢于絡(luò)脈之外發(fā)為水腫。因此，我們認為葡萄膜炎性黃斑水腫屬于“曈神絡(luò)病”范疇[7]。臨床中，葡萄膜炎性黃斑水腫患者大多有使用糖皮質(zhì)激素的病史，長期使用激素易損傷脾胃陽氣，致使功能降低，升降失常，水濕不運，而濕蘊中焦，又進一步損傷陽氣。脾胃陽虛，陰寒內(nèi)生,痰濁水飲上泛,絡(luò)中氣血運行不暢，產(chǎn)生“病絡(luò)”，見眼底黃斑區(qū)水腫、滲出。故本病病機多為虛實夾雜，“虛”為脾腎兩虛，脾不健運，水濕內(nèi)聚；腎陽虧虛，鼓動無力；痰飲阻絡(luò)影響氣血運行，日久可見血瘀，目絡(luò)不通，津液無法正常的運行于絡(luò)中，滲于脈外，發(fā)為水腫。此病虛實夾雜，病邪痼結(jié)難解，病情纏綿難愈。

根據(jù)此病因病機認識，莊曾淵研究員和亢澤峰教授一致提出本病“虛實夾雜，以虛為主，絡(luò)傷為要”，創(chuàng)立了“益氣溫陽利水、活血通絡(luò)明目”的治療方法，以真武湯和防己黃芪湯為基礎(chǔ)方組建經(jīng)驗方“益氣固腎明目方”。本方共有十味藥組成，方中黃芪具有補氣固表、升陽利水之功效，補中上二焦之陽氣；制附子具有回陽救逆、補火助陽的作用，補下焦之陽氣，在《本草備要》中有：補腎命火，逐風(fēng)寒濕之記載，二藥共為君藥，起到補氣固腎、固表溫陽利水的作用。白術(shù)益氣健脾、燥濕利水之功效，與黃芪合用有益氣固表的效能，茯苓甘溫益脾，助陽，淡滲利竅，除濕，下通膀胱，寧心益氣，小便結(jié)者能通，多者能止，生津止渴，桂枝性溫味甘辛，發(fā)汗解肌、溫通經(jīng)脈、助陽化氣、調(diào)營衛(wèi)，共為臣藥，和甘草合用為苓桂術(shù)甘湯，溫陽利水、健脾祛濕，補中焦之陽氣。白芍酸甘斂陰，和甘草組成芍藥甘草湯防附子辛燥太過，枸杞子養(yǎng)肝、明目、滋腎、潤肺，為腎火之源，要想消除陰翳就要益火之源，桃仁活血，防己利水，四者共為佐藥，達到利水而不傷陰、輔佐升陽的目的；甘草調(diào)和諸藥為使藥。白術(shù)、甘草、防己助黃芪，益氣固表、利水消腫，黃芪、桂枝、茯苓配防己，健脾益氣、溫陽利水，桂枝、桃仁、甘草溫經(jīng)活血通絡(luò)，以上藥物應(yīng)用，共奏益氣溫陽利水、活血通絡(luò)明目之功效。

從益氣固腎明目方主要藥物的藥理作用上來看，這些藥物成分復(fù)雜，大多具有調(diào)節(jié)免疫力、利尿、抗炎等作用。而葡萄膜炎的發(fā)病大多與患者全身免疫力低下有關(guān)，這些藥物的應(yīng)用，對提升免疫力、抗氧化、保護視網(wǎng)膜神經(jīng)細胞方面可能起到了極大的作用，我們在臨床上也發(fā)現(xiàn)，運用中藥后患者的全身癥狀也得到了不同程度的改善，另一方面，葡萄膜炎的發(fā)生除了與全身免疫力有關(guān)外，還有很大一部分病人與炎癥有關(guān)，方中的主要成分像防己、白術(shù)、附子、黃芪等藥理作用中均具有抗炎作用，有一部分還對阿米巴原蟲、金黃色葡萄球菌等也有抑制作用。推測通過調(diào)節(jié)患者全身免疫力，使機體達到陰陽平衡，有利于疾病的恢復(fù)。該方很多藥物具有利尿消水腫作用，可以減輕黃斑水腫，改善視功能，從而達到標本兼治的目的。因此，益氣固腎明目方作為一個中藥復(fù)方制劑，各種成分極為復(fù)雜，各個中藥成分之間的相互作用機理以及在葡萄膜炎性黃斑水腫中所起的作用，可能存在著多靶點、多途徑的干預(yù)，還有待進一步深入研究。