放射組學(xué)在肺癌診斷中的應(yīng)用

方勝儒，李逸凡，張宇威，蔡 娜，郭 麗

（天津醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)影像學(xué)院，天津 300203）

肺癌是當(dāng)今世界最常見的惡性腫瘤之一，也是對人類威脅最大的腫瘤性疾病。如果在腫瘤的早期生長階段即對其進(jìn)行檢查與治療，就能獲得更高的治愈率。因此為提高肺癌病人的生存率，早期篩查成為近年來的熱點。在精準(zhǔn)醫(yī)療的大背景下，放射組學(xué)(Radiomics)應(yīng)運而生。利用多學(xué)科的知識對醫(yī)學(xué)影像數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，應(yīng)用大量的人工智能提出的數(shù)據(jù)特征化算法將感興趣區(qū)域的影像數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為具有高維度的可發(fā)掘的特征空間數(shù)據(jù)。通過機器學(xué)習(xí)等高級數(shù)據(jù)挖掘算法進(jìn)行大數(shù)據(jù)處理，對大量的影像數(shù)據(jù)進(jìn)行數(shù)字化定量定性分析，得到分類模型來綜合評價腫瘤的各種分期分型，以達(dá)到早期診斷、指導(dǎo)治療和預(yù)測預(yù)后的目的[1-3]。

目前，國內(nèi)外已有很多研究學(xué)者對肺部腫瘤進(jìn)行分析，通過特征提取的方法來進(jìn)行專家系統(tǒng)的肺部腫瘤的影像診斷，并已有專家能夠提取出肺部腫瘤的相關(guān)特征信息，為腫瘤診斷提供數(shù)據(jù)[4-6]。在特征提取階段，通過數(shù)學(xué)描述提供肺部病變區(qū)域的特征，包括大小、形狀、紋理、強度、邊緣和其他方面的特征。Gillies在放射組學(xué)研究上取得了重要的成果[7-10]。Gillies研究組提取了更多的特性信息，包括肺結(jié)節(jié)以及病變周圍肺組織形成的微環(huán)境的大小、灰度值、形狀、邊緣和紋理（灰度共生、游程長度、小波、Law’s特征等）。同樣提取了特征的2D和3D數(shù)據(jù)，并提供了可重復(fù)性的測試數(shù)據(jù)，得出了這些特征對預(yù)測惡性腫瘤，疾病進(jìn)程指標(biāo)和基因具有相關(guān)性的結(jié)論[11]。由于紋理特征是細(xì)微的特征，在研究過程中是否考慮到采集設(shè)備硬件以及圖像重建方法，對放射組學(xué)紋理特征分析結(jié)果有變異的影響。

為臨床肺癌診斷技術(shù)提供具有參考價值的數(shù)據(jù)采集工作流程。Kalpathy-Cramer給出了相關(guān)特征介紹，并分析了定量圖像特征對腫瘤分割的敏感性以及通過不同特征提取方法計算特征之間的相關(guān)性。通過對不同病人之間的類似特征研究其相關(guān)性，并對所有病人不相關(guān)特征之間相關(guān)性的研究，得出了每個獨立的特征有很多具有較高的相關(guān)性和相同性的結(jié)論。目前已經(jīng)找出了特征內(nèi)部和特征之間的相應(yīng)關(guān)系，同時也發(fā)現(xiàn)了很多特征有一定的相關(guān)性，出現(xiàn)冗余特征的情況。

1 資料和方法

1.1 資料 本研究所使用的數(shù)據(jù)來自兩個部分，一個是美國國家癌癥研究所（National Cancer Institute，NCI）發(fā)起的大型公開數(shù)據(jù)集—肺部圖像影像數(shù)據(jù)庫（The LungImage Database Consortium，LIDC），包含從7個學(xué)術(shù)中心和8家醫(yī)學(xué)影像公司采集到的1 018例患者的肺部CT掃描成像結(jié)果（掃描層厚1.25～3 mm，512×512 像素）[12-13]。筆者從中挑選 224例含有分析結(jié)果的數(shù)據(jù)；另一個是由從醫(yī)院CT檢查發(fā)現(xiàn)的肺部掃描的數(shù)據(jù)250例。所有的肺部病例的提取分割分析分析都是使用基于matlab2017b進(jìn)行的，具體肺結(jié)節(jié)分割，肺結(jié)節(jié)感興趣區(qū)域提取，所有的特征信息提取，均使用matlab程序函數(shù)編寫。

1.2 方法

1.2.1 ROI區(qū)域的提取 本實驗用到LIDC數(shù)據(jù)集，這個數(shù)據(jù)集中每個CT掃描都有4位放射科醫(yī)生讀片評注，醫(yī)生同時也標(biāo)注了肺結(jié)節(jié)輪廓的坐標(biāo)點，該部分的肺結(jié)節(jié)分割使用數(shù)據(jù)庫自帶的分割數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。醫(yī)院的數(shù)據(jù)是經(jīng)過3名專業(yè)的放射科主治醫(yī)師的篩選分析的分割結(jié)果，在提取ROI區(qū)域進(jìn)行紋理分析的時候采用分割內(nèi)部實質(zhì)的區(qū)域進(jìn)行分析，對醫(yī)生勾畫的區(qū)域進(jìn)行了縮小操作。所有的ROI區(qū)域的提取使用matlab2017b實現(xiàn)。在分割的同時也提取肺結(jié)節(jié)的形狀、大小、邊緣毛刺程等形態(tài)學(xué)信息。

筆者采用逐結(jié)節(jié)逐層分割的策略，將分割后的感興趣區(qū)整合為一個體積感興趣區(qū)（Volume Of Interest,VOI），VOI由每層CT圖像上的感興趣區(qū)根據(jù)層面次序依次堆疊而成。如圖1所示，圖中有四種顏色的分割結(jié)果，筆者以4種顏色全部包含的區(qū)域提取ROI，并做處理。提取體積感興趣區(qū)并做mask模板為后面提取特征做前期準(zhǔn)備。圖2給出了提取的一部分肺結(jié)節(jié)VOI，mask模板的圖像和對應(yīng)的信息。

圖1 LIDC數(shù)據(jù)庫的肺結(jié)節(jié)分割圖像Fig 1 Segmentation images of lung nodule in LIDC data

圖2 獲取VOI區(qū)域的mask模板圖像Fig 2 The mask template images for the VOI region

1.2.2 特征信息的提取 特征提取是放射組學(xué)分析的基礎(chǔ)。針對肺結(jié)節(jié)的特點，筆者設(shè)計了5組共62個放射組學(xué)特征構(gòu)成每個樣本的特征空間，特征提取算法的代碼全部基于Matlab R2017b實現(xiàn)。首先，筆者提取VOI的灰度直方圖的一階統(tǒng)計特征，共14個。此組特征分別對灰度分布、全VOI灰度特點、灰度分布的一致性等特點進(jìn)行描述。其次，形態(tài)學(xué)的特征作為前期醫(yī)生診斷的重要依據(jù)。本組特征描述結(jié)節(jié)的3D最大長徑、基于像素的體積值、基于表面像素的表面積值、圓度、緊密度等指標(biāo)、維模型分形維數(shù)、相關(guān)維數(shù)、幾何學(xué)測量特征等特征。最后，筆者提取紋理特征，共841個。這一組特征使用灰度共生矩陣（Gray Co-occurrence Matrix,GLCM）算法、灰度游程長矩陣（Gray Level Run-Length Matrix，GLRLM）的方法。其中GLCM特征3D特征247個，和GLRLM特征2D特征55個。這兩個特征都是基于二階統(tǒng)計的特征描述子。肺結(jié)節(jié)在CT表現(xiàn)上有著肉眼可見的紋理，因此GLCM、GLRLM特征在描述結(jié)節(jié)內(nèi)部的紋理特點時有著獨特的優(yōu)勢。Laws特征482個，Laws紋理特征是一種典型的基于模板卷積的紋理描述特征，測量單個像素和鄰域灰度分布統(tǒng)計分析方法。LoG特征27個。使用高斯濾波將孤立的噪聲點和較小的結(jié)構(gòu)組織濾除，然后利用無方向性的拉普拉斯算子實現(xiàn)。多尺度3D小波分解（Multilevel 3D Wavelet Decomposition at Level） 特征16個。借助正交小波對圖像進(jìn)行小波分解，得到不同分辨率的一系列圖像。均為三維特征算法，筆者采用對13個方向取均值的方法來處理。

1.2.3 特征降維與分類 對于所有特征進(jìn)行正態(tài)分析和方差齊性分析，通過分析的特征采用雙獨立樣本t檢驗進(jìn)行降維；其余采用秩和分析進(jìn)行降維，之后采取Pearson相關(guān)系數(shù)進(jìn)一步降維。然后，對不同維度的特征通過支持向量機和隨機森林的分類器在不同的Pearson相關(guān)性系數(shù)閾值的條件下進(jìn)行了討論，并根據(jù)最佳的Pearson相關(guān)系數(shù)建立了預(yù)測模型。最后，通過10折檢驗選擇最佳模型，并在檢驗集中對其臨床分類效果進(jìn)行了預(yù)測。

2 結(jié)果

對于所有提取到的放射組學(xué)特征，我們需要對其進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)差異分析。首先，需要分別對于良性數(shù)據(jù)與惡性數(shù)據(jù)單獨進(jìn)行正態(tài)性分析。我們對所有的放射組學(xué)特征進(jìn)行了Lilliefors正態(tài)檢驗，良性結(jié)節(jié)與惡性結(jié)節(jié)的檢驗結(jié)果P值（P＜0.05）的特征，共發(fā)現(xiàn)了57個特征通過正態(tài)分布檢驗，再對其進(jìn)行齊性方差剩余49個特征，在良性結(jié)節(jié)和惡性結(jié)節(jié)中30個特征表現(xiàn)出了統(tǒng)計學(xué)差異。其余不符合正態(tài)分布的放射組學(xué)特征需要進(jìn)行秩和檢驗。對于這57個符合正態(tài)分布的放射組學(xué)特征的Hrtley方差齊性分析P值（P＜0.05）。通過秩和檢驗我們得到了427個特征。綜上，筆者通過統(tǒng)計分析一共獲得了457特征，各個特征的殘留率如表1所示。

表1 特征殘留率Tab 1 Feature residual rates

在對數(shù)據(jù)進(jìn)行秩和檢驗與雙獨立樣本t檢驗之后，我們對于篩選出來的數(shù)據(jù)進(jìn)行皮爾遜相關(guān)系數(shù)檢驗以對放射組學(xué)特征進(jìn)行進(jìn)一步的降維。我們根據(jù)由不同的閾值分類得出的放射組學(xué)特征進(jìn)行了50次分類器訓(xùn)練，并對其準(zhǔn)確度進(jìn)行了分析。由此筆者選取了0.14為皮爾遜相關(guān)系數(shù)的閾值以篩選在良惡性肺結(jié)節(jié)中相關(guān)性極弱的放射組學(xué)特征。

筆者將以上的放射組學(xué)特征又區(qū)分為二維放射組學(xué)特征和三維放射組學(xué)特征。其中二維放射組學(xué)特征包括了一維放射組學(xué)特征、基本形狀大小特征、二維灰度游程矩陣（GLRL-2D）、Laws圖像紋理特征（Law-Textures）、LoG二階邊緣信息特征；三維放射組學(xué)特征包括了三維灰度共生矩陣、三維灰度區(qū)域大小矩陣（GLSZM-3D）、多尺度三維小波特征；而這些特征合稱混合放射組學(xué)特征。我們通過二維放射組學(xué)特征、三維放射組學(xué)特征、混合放射組學(xué)特征對于基于隨機森林的肺結(jié)節(jié)良惡性分類器進(jìn)行了分析。如圖3所示，在3種特征分析中混合特征的識別精度要比其他兩個高。

同樣還分析了不同數(shù)據(jù)庫利用混合特征進(jìn)行分類的結(jié)果討論。繪制了對于LIDC數(shù)據(jù)的基于支持向量機的肺結(jié)節(jié)良惡性分類器和基于隨機森林的肺結(jié)節(jié)良惡性分類器的處理結(jié)果，以及腫瘤醫(yī)院數(shù)據(jù)的基于支持向量機的肺結(jié)節(jié)良惡性分類器和基于隨機森林的肺結(jié)節(jié)良惡性分類器的處理結(jié)果的ROC曲線圖（圖4）。

圖4中，來自LIDC數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)的基于隨機森林的肺結(jié)節(jié)良惡性分類器的，其中AUC（Area Under Curve）被定義為 ROC（Receiver Operating Characteristic）曲線下的面積，ACC（Accuracy）為準(zhǔn)確率。AUC=0.6571、ACC=76.26%，基于支持向量機的肺結(jié)節(jié)良惡性分類器的AUC=0.642 9、ACC=76.37%；來自腫瘤醫(yī)院的數(shù)據(jù)的基于隨機森林的肺結(jié)節(jié)良惡性分類器的AUC=0.866 7、ACC=76%，基于支持向量機的肺結(jié)節(jié)良惡性分類器的AUC=0.773 3、ACC=72%。由此可以發(fā)現(xiàn)，來自LIDC數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)其分類準(zhǔn)確度較高但是其AUC較低，而來自腫瘤醫(yī)院的數(shù)據(jù)則正好與之相反。根據(jù)反復(fù)試驗的數(shù)據(jù)證明，來自LIDC的數(shù)據(jù)準(zhǔn)確度相比于來自與腫瘤醫(yī)院的數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確度高約3%。由此我們推測不同來源的肺結(jié)節(jié)數(shù)據(jù)對于分類器的建立有一定的影響。

圖3 基于隨機森林中三種特征分類的ROC曲線Fig 3 ROC curve based on three feature in random forest

圖4 腫瘤醫(yī)院數(shù)據(jù)與LIDC數(shù)據(jù)庫ROC比較Fig 4 Comparison of hospital data with ROC of LIDC database

3 討論

筆者分析二維、三維和混合特征的放射組學(xué)信息特征的差異，采用SVM和隨機森林兩種分類方法的差異。從結(jié)果中得出混合放射組學(xué)特征的分類準(zhǔn)確度相對于二維放射組學(xué)特征的分類準(zhǔn)確度略微有一定優(yōu)勢，且這兩者對于肺結(jié)節(jié)的良惡性區(qū)分能力高于三維放射組學(xué)特征的分類準(zhǔn)確度?；旌戏派浣M學(xué)特征的數(shù)量大于三維放射組學(xué)特征，而三維放射組學(xué)特征數(shù)量也大于二維放射組學(xué)特征?？傮w上，混合數(shù)據(jù)特征仍優(yōu)于二維特征和三維特征。所以在今后的處理過程中，我們需要發(fā)現(xiàn)更適合病例的特征進(jìn)行分析，會大大提高分類的準(zhǔn)確度。

基于隨機森林的肺結(jié)節(jié)良惡性分類器中相比于基于SVM的肺結(jié)節(jié)良惡性分類器而言，其在兩者共同的最優(yōu)閾值 (Pearson correlation coefficient=0.14)處具有更高的分類準(zhǔn)確度，且在總體表現(xiàn)上也優(yōu)于后者。在最優(yōu)閾值之前，兩類分類器在相同的放射組學(xué)特征數(shù)量時分類能力互有高低，但是在最優(yōu)閾值處以及之后，在相同的放射組學(xué)特征數(shù)量的情況之下，基于隨機森林的肺結(jié)節(jié)良惡性分類器的分類準(zhǔn)確度明顯優(yōu)于基于支持向量機的肺結(jié)節(jié)良惡性分類器。根據(jù)ROC曲線所示，基于支持向量機的肺結(jié)節(jié)良惡性分類器曲線下面積（AUC=0.866 7），而基于隨機森林的肺結(jié)節(jié)良惡性分類器曲線下面積（AUC=0.773 3）。由此結(jié)果顯示，基于隨機森林的肺結(jié)節(jié)良惡性分類器相對于基于支持向量機的肺結(jié)節(jié)良惡性分類器具有更好的分類效果。