高尿酸血癥及痛風(fēng)與非酒精性脂肪性肝病的相互關(guān)系

黃 勤 毛慧慧 尚正玲

恩施州土家族苗族自治州中心醫(yī)院腎病風(fēng)濕內(nèi)科，湖北恩施 445000

痛風(fēng)是血尿酸增高引起的代謝性疾病，高尿酸血癥（hyperuricemia，HUA）是痛風(fēng)的重要生化基礎(chǔ)[1]。根據(jù)2013年發(fā)布[2]的《高尿酸血癥和痛風(fēng)治療的中國專家共識》，自上世紀(jì)80年代以來，我國的高尿酸血癥患病率是逐年上升的，特別是在經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)的城市和沿海地區(qū)，HUA患病率達(dá)5%～23.5%。長期的血尿酸過高，可引起痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)石、泌尿道結(jié)石和腎臟病變[3]。此外，痛風(fēng)常與冠心病、糖尿病、高血壓、高脂血癥、肥胖等并存[4]。近年來有關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，高尿酸血癥、痛風(fēng)與非酒精性脂肪性肝病（Nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD）關(guān)系密切[5]，有研究認(rèn)為HUA是NAFLD的獨(dú)立危險因素[6]。但關(guān)于高尿酸導(dǎo)致NAFLD的機(jī)制尚未明確，HUA、痛風(fēng)、NAFLD患者均合并代謝綜合征[7]，其是否為代謝紊亂的共病缺乏研究報道。因此，本研究方案設(shè)計觀察高尿酸血癥及痛風(fēng)對伴發(fā)NAFLD患者嚴(yán)重程度的影響，對HUA、痛風(fēng)未出現(xiàn)NAFLD患者進(jìn)行隨訪，與對照組NAFLD患病率進(jìn)行比較。

1 對象與方法

1.1 研究對象

本研究方案已經(jīng)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者知情同意。抽取2014年1～12月在我科就診的無癥狀高尿酸血癥患者（HUA組）和痛風(fēng)患者（痛風(fēng)組）各40例，在我院體檢中心體檢者選取80例入對照組，對照組與HUA組、痛風(fēng)組性別年齡接近且體檢者所在單位與我院有長期合作關(guān)系，能夠保證后續(xù)每年的隨訪檢查。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

HUA為非同日兩次空腹血尿酸水平男性高于420μmol/L，女性高于360μmol/L，痛風(fēng)診斷參照中華醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕病學(xué)分會2011版《原發(fā)性痛風(fēng)診斷和治療指南》[8]。NAFLD診斷參照中華醫(yī)學(xué)會肝臟病學(xué)分會脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組的《非酒精性脂肪性肝病診療指南》[9]。

1.3 檢測指標(biāo)和方法

提取對照組體檢腹部彩超結(jié)果，HUA組和痛風(fēng)組患者入組后均接受超聲檢查，分析肝回聲強(qiáng)度，遠(yuǎn)場分貝值，肝右葉最大斜徑，門靜脈、肝靜脈和肝固有動脈內(nèi)徑，流速，頻譜形態(tài)等各參數(shù)的變化，脂肪肝程度劃分參照文獻(xiàn)[10]。抽取3組的空腹靜脈血，檢測肝功酶學(xué)指標(biāo)：血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(GGT)、堿性磷酸酶(ALP)。對比3組NAFLD檢出率、脂肪肝程度和肝酶水平。對未檢出NAFLD者隨訪3年，比較各組NAFLD發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

研究數(shù)據(jù)均運(yùn)用SPSS18.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行分析，計量資料以（s）表示，組間比較經(jīng)獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計數(shù)資料以率（%）表示，比較經(jīng)χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組NAFLD檢查結(jié)果比較

如表1所示，HUA組、痛風(fēng)組、對照組NAFLD檢出率分別為37.5%、52.5%、18.75%，HUA組、痛風(fēng)組明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 3組NAFLD情況比較（n,%）

2.2 3組肝功酶學(xué)指標(biāo)比較

如表2所示，HUA組、痛風(fēng)組的ALT、GGT高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），HUA組和痛風(fēng)組各指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

表2 3組肝功酶學(xué)比較（s，IU/L）

表2 3組肝功酶學(xué)比較（s，IU/L）

注：與對照組比較，*P＜0.05

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2.3 隨訪結(jié)果

HUA組25例、痛風(fēng)組19例、對照組65例入組時未檢出NAFLD，通過醫(yī)囑和體檢進(jìn)行隨訪，終點(diǎn)為檢出NAFLD或隨訪3年。其中HUA組失訪5例、痛風(fēng)組失訪2例、對照組失訪4例。隨訪結(jié)果NAFLD發(fā)病率分別為HUA組20%（4/20），痛風(fēng)組17.65%（3/17），對照組3.27%（2/61），HUA組和痛風(fēng)組高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜ 0.05）。

3 討論

尿酸是嘌呤代謝的最終氧化產(chǎn)物，多種因素都可能導(dǎo)致尿酸生成過多或排泄減少，進(jìn)而形成高尿酸血癥。越來越多的證據(jù)表明，尿酸水平升高不僅導(dǎo)致痛風(fēng)和腎功能損傷[11]，高尿酸與心血管系統(tǒng)疾病、2型糖尿病、代謝綜合征等[12-13]的發(fā)生均有相關(guān)性。

非酒精性脂肪性肝病是除外酒精和其他明確的損肝因素所致的肝細(xì)胞內(nèi)脂肪過度沉積為主要特征的臨床病理綜合征[14]。非酒精性脂肪性肝病的發(fā)生與肥胖、高脂血癥、代謝綜合征密切相關(guān)[15]。隨著飲食結(jié)構(gòu)的改變，我國超重、肥胖人群迅速攀升，非酒精性脂肪性肝病發(fā)病率已上升至10%～30%，單純性脂肪肝可進(jìn)展至非酒精性脂肪性肝炎、肝硬化。已成為影響我國慢性肝病的重要病因，嚴(yán)重影響患者的預(yù)期壽命。

隨著研究深入，國內(nèi)外均有文獻(xiàn)報道，高尿酸血癥與非酒精性脂肪性肝病關(guān)系密切。本研究追蹤了入組時尿酸水平不同且未發(fā)生非酒精性脂肪性肝病者的3年數(shù)據(jù)，結(jié)果表明非酒精性脂肪性肝病發(fā)病率分別為HUA組20%（4/20），痛風(fēng)組17.65%（3/17），對照組3.27%（2/61），HUA組和痛風(fēng)組高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。這一前瞻性研究表明，高尿酸血癥顯著增加了非酒精性脂肪性肝病的發(fā)病風(fēng)險。其可能的機(jī)制包括：第一，高尿酸引起脂質(zhì)代謝紊亂，導(dǎo)致脂質(zhì)沉積于肝細(xì)胞內(nèi)[16]。尿酸水平增高，能產(chǎn)生大量糖調(diào)節(jié)蛋白，導(dǎo)致脂質(zhì)合成關(guān)鍵調(diào)控因子srebp1c表達(dá)的上調(diào)，引起細(xì)胞的脂質(zhì)合成增加及沉積。同時，激活炎癥通路，增加炎癥細(xì)胞因子分泌，使肝細(xì)胞產(chǎn)生炎癥損傷。第二，血尿酸水平升高可使胰島素敏感性下降，引發(fā)胰島素抵抗[17]。胰島素敏感性下降將導(dǎo)致脂代謝紊亂，出現(xiàn)高甘油三酯血癥，游離脂肪酸升高。游離脂肪酸增加可引起細(xì)胞色素高表達(dá)，Kupffer細(xì)胞激活產(chǎn)生脂質(zhì)過氧化損傷，導(dǎo)致肝細(xì)胞炎癥損傷甚至壞死。另一方面，肝內(nèi)脂肪沉積本身又可加速胰島素降解，進(jìn)一步誘發(fā)胰島素抵抗。在胰島β細(xì)胞中，高尿酸能夠激活單磷酸腺普酸激酶及下游胞外信號調(diào)控激酶信號通路，促進(jìn)活性氧簇的生成、抑制細(xì)胞增殖，導(dǎo)致糖代謝受損。第三，高尿酸血癥會刺激肝細(xì)胞，加重其氧化應(yīng)激損傷。尿酸升高刺激線粒體氧化物合成，進(jìn)而促進(jìn)肝細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)合成與積累[18]。在脂肪細(xì)胞中，尿酸升高，刺激血管緊張素蛋白分泌，促進(jìn)活性氧簇的合成。

除導(dǎo)致非酒精性脂肪性肝病發(fā)病率上升外，本研究數(shù)據(jù)還提示HUA組、痛風(fēng)組的ALT、GGT高于對照組，ALT主要存在于肝細(xì)胞漿中，GGT主要存在于肝細(xì)胞漿和膽管上皮，肝細(xì)胞受損后，細(xì)胞變性、壞死，細(xì)胞膜破碎或細(xì)胞膜的通透性增加，肝細(xì)胞中所含的ALT、GGT釋放入血，ALT、GGT上升也說明高血尿酸使肝細(xì)胞受到損傷。

Xu等[19]報道，非酒精性脂肪性肝病又反過來增加高尿酸血癥的發(fā)病風(fēng)險。兩者互為因果，互相促進(jìn)對方發(fā)生發(fā)展，構(gòu)成惡性循環(huán)。本研究對照組非酒精性脂肪性肝病樣本數(shù)量偏小，無法對NAFLD對HUA、痛風(fēng)的影響進(jìn)行分析。概括而言，高尿酸血癥及痛風(fēng)顯著提高了非酒精性脂肪性肝病的發(fā)病風(fēng)險，對脂肪肝嚴(yán)重程度和肝酶異常有顯著影響。分析痛風(fēng)、高尿酸血癥、非酒精性脂肪性肝病的相互關(guān)系，可以為其預(yù)防、治療提供新的思路。