EGFL7在乳腺癌中的研究進(jìn)展

闕海濤 曹斌 秦志剛

摘 要：表皮生長(zhǎng)因子樣結(jié)構(gòu)域7是表皮生長(zhǎng)因子樣蛋白家族的成員，是一種極為關(guān)鍵的血管生成因子和血管發(fā)育調(diào)節(jié)因子，在不同類型細(xì)胞中均有表達(dá)。EGFL7在早期胚胎的血管中表達(dá)較高，主要調(diào)節(jié)發(fā)育過程中的血管生成，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖，形成有功能的血管網(wǎng)，促進(jìn)組織增長(zhǎng)和再生。與其在胚胎期較強(qiáng)的表達(dá)相比，在成人體內(nèi)的表達(dá)量微乎其微，異常高表達(dá)的EGFL7常在多種惡性腫瘤中出現(xiàn)。目前越來越多的證據(jù)表明，EGFL7可調(diào)節(jié)腫瘤血管生成、促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移和侵襲。腫瘤組織中EGFL7高表達(dá)常常提示腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移較為活躍及不良的預(yù)后。近年來，一系列研究表明，EGFL7的表達(dá)與乳腺癌的發(fā)生發(fā)展、轉(zhuǎn)移過程密不可分，且在提示預(yù)后方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。本文就EGFL7在乳腺癌中的研究進(jìn)展作一綜述，為臨床診斷及治療提供新思路。

關(guān)鍵詞：表皮生長(zhǎng)因子樣結(jié)構(gòu)域7；乳腺癌；腫瘤診斷

中圖分類號(hào)：R737.9 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.23.010

文章編號(hào)：1006-1959（2018）23-0032-05

Abstract：Epidermal growth factor-like domain 7 is a member of the epidermal growth factor-like protein family and is a critical angiogenic factor and vascular developmental regulator that is expressed in different cell types. EGFL7 is highly expressed in the blood vessels of early embryos， mainly regulating angiogenesis during development， promoting endothelial cell proliferation， forming a functional vascular network， and promoting tissue growth and regeneration. Compared with its strong expression in the embryonic stage， the expression level in adults is negligible， and abnormally high expression of EGFL7 is often found in many malignant tumors. There is increasing evidence that EGFL7 regulates tumor angiogenesis， promotes tumor metastasis and invasion. High expression of EGFL7 in tumor tissues often indicates a more active and poor prognosis of tumor growth and metastasis. In recent years， a series of studies have shown that the expression of EGFL7 is inseparable from the occurrence and development of breast cancer， and plays a key role in prognosis. This article reviews the research progress of EGFL7 in breast cancer， and provides new ideas for clinical diagnosis and treatment.

Key words：Epidermal growth factor-like domain 7；Breast cancer；Tumor diagnosis

乳腺癌（breast cancer）是一種常見于女性的惡性腫瘤，且在我國(guó)的發(fā)病率逐年上升，已躍居我國(guó)女性癌癥發(fā)病率首位，其引發(fā)的病死率居第6位且仍呈上升趨勢(shì)，嚴(yán)重危及女性健康[1，2]；而探索乳腺癌的發(fā)病及進(jìn)展機(jī)制，尋找潛在的診斷及治療靶點(diǎn)，愈發(fā)成為眾多課題組的研究熱點(diǎn)。表皮生長(zhǎng)因子樣結(jié)構(gòu)域7（epidermalgrowthfactor-likedomain 7，EGFL7）又稱為Notch4-lik、VE-stain、Neul，其主要由上皮織分泌，亞細(xì)胞定位分析位于胞漿與胞膜[3]，作為關(guān)鍵血管生成因子和細(xì)胞膜受體的重要調(diào)節(jié)因子，在許多組織中都有表達(dá)。研究顯示它在多種腫瘤如鼻咽癌、胃癌、腎透明細(xì)胞癌、結(jié)直腸癌、口腔癌和食道癌、胃癌、肝細(xì)胞癌、胰腺癌、肺癌等腫瘤血管的管腔形成、功能完善上發(fā)揮著重要作用[4-8]。近年來，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，EGFL7與乳腺癌的發(fā)生及進(jìn)展密切相關(guān)，分析EGFL7在乳腺癌發(fā)生、發(fā)展中的變化與機(jī)制，有望使其成為乳腺癌預(yù)后診斷的標(biāo)志物以及治療新靶點(diǎn)。

1 EGFL7的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、生物學(xué)功能和表達(dá)

1.1 EGFL7的結(jié)構(gòu)特點(diǎn) EGFL7作為一個(gè)在血管內(nèi)皮特異性表達(dá)基因，在2003年和2004年分別被兩個(gè)實(shí)驗(yàn)室獨(dú)立發(fā)現(xiàn)，且分別命名為VE-stain和EGFL7[9，10]。哺乳動(dòng)物的EFGL7基因高度保守，使用熒光原位雜交技術(shù)（FISH）顯示其位于人和小鼠的9號(hào)染色體（9q34.3）和2號(hào)染色體（2A3）上，分別編碼29.629.6kDa蛋白質(zhì)（273個(gè)氨基酸）和29.8 kDa（275個(gè)氨基酸）蛋白質(zhì)。首次檢測(cè)到該蛋白質(zhì)在胚胎的血管結(jié)構(gòu)中特異表達(dá)，促進(jìn)新生血管的塑形、發(fā)育。在結(jié)構(gòu)上，從氨基酸到羧基端依次分為：一個(gè)N末端信號(hào)肽、一個(gè)富含半胱氨酸的EMI結(jié)構(gòu)域、兩個(gè)位于中心的EGF 重復(fù)結(jié)構(gòu)域、細(xì)胞附著位點(diǎn)（Arg-Gly-Asp） （RGD）基序和卷曲螺旋[3，4，9]。

1.2 EGFL7的生物學(xué)功能 N末端信號(hào)肽提示EGFL7是一種分泌性蛋白，主要定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)及高爾基體等分泌功能細(xì)胞器。而富含半胱氨酸的EMI結(jié)構(gòu)域則參與調(diào)節(jié)細(xì)胞間粘附的作用。上述兩個(gè)結(jié)構(gòu)域與細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)合蛋白極為相似，例如彈性蛋白微纖維界面定位蛋白（EMILIN）和層粘連蛋白，可推測(cè)其與細(xì)胞間的粘附、移動(dòng)功能極為相關(guān)[11]。位于中心的兩個(gè)EGF 重復(fù)結(jié)構(gòu)域，其中一個(gè)的結(jié)構(gòu)域組成與Delta-Serrate-LAG-2結(jié)構(gòu)域同源，可參與蛋白質(zhì)與Notch受體的相互作用[12]，而另一個(gè)EGF樣結(jié)構(gòu)域與Ca2+結(jié)合，調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)變化，從而發(fā)揮功能[9]。EGFL7的分泌受其他ECM蛋白的影響。例如，纖連蛋白和1型膠原，新生血管侵入新組織時(shí)遇到的ECM蛋白能夠促進(jìn)EGFL7的沉積[13]。EGFL7調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞活性的能力與其結(jié)構(gòu)性EGF樣結(jié)構(gòu)域一致，這是許多已知為血管生成因子的EGF樣蛋白的關(guān)鍵特征，包括但不限于EGF，肝素結(jié)合性表皮生長(zhǎng)因子（human proheparin-binding EGF-like growth factor，HB-EGF），轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子α（TGF-α）和EGFL6[14]。

1.3 EGFL7的表達(dá) 為了檢測(cè)EGFL7在人體細(xì)胞，組織和器官中的差異性表達(dá)，研究者查閱了BioGPS基因表達(dá)譜發(fā)現(xiàn)，EGFL7的表達(dá)在CD34+細(xì)胞，CD105+內(nèi)皮細(xì)胞，心肌細(xì)胞，胎兒和成體肺，胎兒甲狀腺，平滑肌，胎盤和心臟中最高。此外，EGFL7的基因表達(dá)受轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)機(jī)制控制并且嚴(yán)格限于內(nèi)皮細(xì)胞[9，10，15，16]。上述研究還發(fā)現(xiàn)，在早期胚胎的發(fā)生過程中，于胚外中胚層中檢測(cè)到了EGFL7mRNA表達(dá)，并且證明其在內(nèi)皮細(xì)胞分化，建立脈管系統(tǒng)的過程中起關(guān)鍵作用。在整個(gè)胚胎發(fā)育過程中，EGFL7的表達(dá)與胎肝激酶-1（fetal liver kinase-1，flk-1）的表達(dá)趨勢(shì)相一致，而flk-1是胚胎發(fā)育期間早期血管祖細(xì)胞的特異性標(biāo)記物，EGFL7的表達(dá)甚至還要早于flk-1[9]。值得注意的是，EGFL7在除高度血管化的組織，如肺臟、心臟、子宮和卵巢的其他成年個(gè)體組織中的表達(dá)微乎其微，這些研究表明EGFL7可能在介導(dǎo)血管形成中起關(guān)鍵作用。實(shí)際上，隨后的研究表明EGFL7可以促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞遷移和血管結(jié)構(gòu)形成，發(fā)芽和侵襲[16]。腫瘤組織以血管豐富，易于轉(zhuǎn)移播散為特點(diǎn)，以此為出發(fā)點(diǎn)，接下來的一系列研究集中于EGFL7在腫瘤中的表達(dá)，探究EGFL7作為血管形成的關(guān)鍵調(diào)控分子是否也參與其中。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與正常組織中極低的水平相比，EGFL7在多種腫瘤如肝癌、肺癌、乳腺、垂體腺瘤、卵巢癌、子宮內(nèi)膜、胃癌、膀胱癌、鼻咽癌等細(xì)胞內(nèi)高表達(dá)[17-21]，且有研究指出其與部分腫瘤（肝癌、膠質(zhì)瘤、卵巢癌、乳腺癌、胃癌）TNM分期及預(yù)后密切相關(guān)[20-25]，EGFL7在保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞免受應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡中也發(fā)揮著作用[26]。因此，EGFL7具有作為新型腫瘤標(biāo)志物的可能，預(yù)測(cè)腫瘤的惡性程度及預(yù)后。

2 EGFL7在乳腺癌中的研究現(xiàn)狀

原發(fā)性乳腺癌是一典型的多血管腫瘤，如前所述，EGFL7在胚胎時(shí)期與血管管腔的生成和塑形密切相關(guān)，成年個(gè)體僅有大量血管新生的組織可出現(xiàn)表達(dá)上調(diào)，如妊娠期的子宮和炎癥組織等。而多種腫瘤細(xì)胞都高表達(dá)EGFL7，這種獨(dú)特的表達(dá)方式表明 EGFL7可能與腫瘤血管的生長(zhǎng)和塑型相關(guān)。

2.1 EGFL7與乳腺癌惡性程度 劉志勇等[27]較早地利用動(dòng)物模型探究EFGL7與乳腺癌的關(guān)系，檢測(cè)到種植瘤組織中EFGL7在mRNA轉(zhuǎn)錄水平表達(dá)顯著升高，免疫組織化學(xué)示血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、血小板反應(yīng)蛋白（TSP1）等強(qiáng)陽性表達(dá)，提示血管生成極為旺盛。在使用shRNA沉默種植瘤細(xì)胞EGFL7后，瘤體顯著減小，微血管密度顯著降低。VEGF及TSP1由強(qiáng)陽性轉(zhuǎn)為弱陽性或者陰性。提示EGFL7在乳腺種植瘤的血管生成中起著極為重要的作用，并提出了MMP-2/TIMP2及VEGF/TSP1兩種可能的信號(hào)機(jī)制。

介于mRNA水平檢測(cè)的不穩(wěn)定性，其他研究者使用更為可靠的免疫組織化學(xué)方法對(duì)比了EFGL7在正常人體上皮組織及相對(duì)應(yīng)來源的腫瘤組織表達(dá)水平，并進(jìn)行了內(nèi)源性EFGL7蛋白的亞細(xì)胞定位[28，29]。發(fā)現(xiàn)EFGL7大多分布于細(xì)胞質(zhì)中，這與其分泌性蛋白的特征相符合。研究者觀察到EGFL7在人上皮腫瘤組織中顯著上調(diào)，表明EGFL7是人類上皮腫瘤，特別是肝細(xì)胞癌和乳腺癌的潛在生物標(biāo)志物。乳腺組織在生理正常狀態(tài)和癌變狀態(tài)下EFGL7表達(dá)差距懸殊，在乳腺癌中其表達(dá)顯著強(qiáng)于正常乳腺組織。而EGFL7的過表達(dá)與乳腺癌轉(zhuǎn)移和預(yù)后不良相關(guān)的臨床病理特征顯著相關(guān)，如TNM分期，淋巴轉(zhuǎn)移，ER和Her2陽性率[30]。一項(xiàng)囊括了211例乳腺癌患者的臨床研究發(fā)現(xiàn)[28]，樣本中蛋白和轉(zhuǎn)錄物的檢測(cè)顯示EFGL7在乳腺腫瘤細(xì)胞中極高地表達(dá)。在活檢組織免疫組織化學(xué)檢測(cè)中，低分化的乳腺癌細(xì)胞常表現(xiàn)為EFGL7強(qiáng)陽性且更易轉(zhuǎn)移，且分化程度與陽性等級(jí)密切相關(guān)。EFGL7表達(dá)在浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌中明顯高于浸潤(rùn)性小葉癌，在浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌亞群中，EFGL7轉(zhuǎn)錄物的表達(dá)與SBR評(píng)分和ER 狀態(tài)相關(guān)。在淋巴結(jié)中，EFGL7的水平與原發(fā)病灶的組織學(xué)類型相關(guān)，乳腺導(dǎo)管癌中檢出的比例比在小葉癌中更高。最近的一項(xiàng)研究分別檢測(cè)了EGFL7及β-catenin蛋白在93例乳腺癌組織（包含淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病例及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病例）與54例乳腺纖維腺瘤和腺病組織中的表達(dá)以及血清中EGFL7蛋白水平[29]。結(jié)果發(fā)現(xiàn)與乳腺纖維腺瘤和腺病等良性組織病變相比，GFL7蛋白在乳腺癌組織中的表達(dá)遠(yuǎn)遠(yuǎn)高出。EGFL7蛋白表達(dá)水平與乳腺癌淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)，發(fā)生淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者血清中EGFL7蛋白水平高于無轉(zhuǎn)移的乳腺癌及乳腺纖維腺瘤和腺病組織，而伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的乳腺癌與只伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的乳腺癌病例在血清EGFL7蛋白水平比較并無差異。

研究者分析了相關(guān)患者的隨訪資料后發(fā)現(xiàn)，具有高EGFL7表達(dá)的乳腺癌患者的預(yù)后實(shí)際上也比具有低EGFL7表達(dá)的患者更差[30]。重要的是，采用多變量Cox回歸分析表明，高EGFL7表達(dá)乳腺癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示EGFL7可能是這種頭號(hào)女性惡性腫瘤的有效預(yù)后標(biāo)志物。

2.2 EFGL7與免疫逃逸 腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移過程中為了應(yīng)對(duì)宿主免疫系統(tǒng)的免疫應(yīng)答，往往伴隨著免疫逃逸，其中的機(jī)制各不相同。Delfortrie S等[32]首次發(fā)現(xiàn)了EFGL7參與乳腺癌免疫逃避的現(xiàn)象，初步證明EGFL7可通過抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞活化，阻止免疫細(xì)胞進(jìn)入腫瘤塊，從而庇護(hù)腫瘤細(xì)胞免受免疫系統(tǒng)攻擊。首先他們發(fā)現(xiàn)，將EGFL7在乳腺癌中過度表達(dá)可以促進(jìn)免疫功能正常小鼠的腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，但在免疫缺陷小鼠中并未觀察到此現(xiàn)象。隨后他們檢測(cè)了腫瘤血管內(nèi)皮中ICAM-1和VCAM-1這兩種促進(jìn)免疫細(xì)胞附著和浸潤(rùn)的關(guān)鍵內(nèi)皮粘附分子水平，發(fā)現(xiàn)增加EGFL7表達(dá)后，上述兩種分子顯著下調(diào)，同時(shí)下降的還有免疫刺激細(xì)胞因子IFN-γ，IL-12，但是EFGL7本身并不會(huì)直接影響免疫細(xì)胞的應(yīng)答活性。在瘤體組織染色切片中發(fā)現(xiàn)，高表達(dá)EFGL7的腫瘤組織中炎細(xì)胞浸潤(rùn)較差。由此可見，EGFL7主要通過降低介導(dǎo)免疫細(xì)胞浸潤(rùn)的內(nèi)皮分子的表達(dá)，阻止免疫細(xì)胞通過，促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展。繼動(dòng)物實(shí)驗(yàn)之后，最新的研究檢測(cè)了人乳腺癌瘤周血管中EGFL7的表達(dá)水平和作為內(nèi)皮激活的標(biāo)志物的ICAM-1的表達(dá)水平[24]，該研究將來自2005年治療的204名患者的乳腺癌樣品（174名侵入性和30名原位）對(duì)CD31，ICAM-1進(jìn)行免疫染色，并使用原位雜交對(duì)EGFL7進(jìn)行染色。使用半定量尺度在腫瘤周圍區(qū)域評(píng)估ICAM-1和EGFL7的表達(dá)水平。發(fā)現(xiàn)在CD31+血管中ICAM-1的表達(dá)與EGFL7的表達(dá)之間存在強(qiáng)烈且顯著的負(fù)相關(guān)。進(jìn)一步探究發(fā)現(xiàn)，EGFL7可下調(diào)ICAM-1表達(dá)，而ICAM-1在相同條件下對(duì)EGFL7表達(dá)沒有影響，進(jìn)一步側(cè)面證明，EGFL7在與免疫滲透相關(guān)的內(nèi)皮細(xì)胞活化中起調(diào)節(jié)作用，抑制癌旁血管內(nèi)皮細(xì)胞活化，從而阻止免疫細(xì)胞通過?？勺鳛榭拱┟庖忒煼ǖ臐撛谥委煱袠?biāo)。

3 EFGL7與miR-126

miRNA是一類含17～25個(gè)核苷酸的非編碼RNA，通過靶向mRNA進(jìn)行切割或轉(zhuǎn)錄抑制來調(diào)節(jié)基因表。在人類中，miRNA在關(guān)鍵細(xì)胞過程中的基因表達(dá)調(diào)節(jié)中起重要作用，例如細(xì)胞分化，細(xì)胞周期進(jìn)程，應(yīng)激反應(yīng)和細(xì)胞凋亡等。miR-126為一種內(nèi)含子衍生miRNA，EFGL7是其宿主基因，兩者關(guān)系緊密。其在內(nèi)皮細(xì)胞中嚴(yán)格表達(dá)并從EGFL7前mRNA中切除而不影響其宿主基因的剪接和表達(dá)[32]。兩者的轉(zhuǎn)錄同時(shí)發(fā)生，成熟的miR-126與宿主基因EGFL7內(nèi)的互補(bǔ)序列結(jié)合，阻止mRNA的翻譯，導(dǎo)致EGFL7蛋白水平降低，起到負(fù)反饋機(jī)制的作用。微陣列雜交和基于PCR的方法檢測(cè)到轉(zhuǎn)移性乳腺癌細(xì)胞中miR-126水平低，而miR-126過表達(dá)降低了乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)、體外和體內(nèi)轉(zhuǎn)移。此外，與健康人相比，乳腺導(dǎo)管癌患者的miR-126循環(huán)水平較低，復(fù)發(fā)性乳腺癌患者可檢測(cè)出miR-126表達(dá)缺失，且與遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移生存率降低有關(guān)[33]。一項(xiàng)薈萃分析顯示，miR-126的水平也與乳腺癌的組織學(xué)分級(jí)和性激素受體狀態(tài)相關(guān)[34]。以上這些發(fā)現(xiàn)我們可推測(cè)，EFGL7作為miR-126的宿主基因，在乳腺癌的發(fā)生與進(jìn)展過程中兩者關(guān)系十分微妙，其中具體調(diào)控機(jī)制有待進(jìn)一步研究，可為乳腺癌治療提供新的思路。

4總結(jié)與展望

血管生成在介導(dǎo)胚胎發(fā)生，器官發(fā)生和維持組織穩(wěn)態(tài)中起重要作用。然而，血管生成因子調(diào)節(jié)的破壞常常導(dǎo)致血管生成異常。這在癌組織中最常見，其中不受控制的腫瘤血管生成可以為腫瘤組織提供營(yíng)養(yǎng)并促進(jìn)其生長(zhǎng)。缺乏早期醫(yī)療干預(yù)，導(dǎo)致附近的組織/器官繼發(fā)性腫瘤的形成，是癌癥蔓延進(jìn)而導(dǎo)致死亡的主要原因。因此，研究在生理?xiàng)l件和癌癥存在情況下血管生成因子的調(diào)節(jié)機(jī)制至關(guān)重要。不同的研究已經(jīng)描述了EGF樣家族成員在血管生成中的新興作用。

EGFL7是已知的在胚胎發(fā)生過程中調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞活性和脈管系統(tǒng)形成的關(guān)鍵分子，可以促進(jìn)乳腺癌血管的形成和塑形，增加其侵襲和持續(xù)增長(zhǎng)的潛力。此外，EFGL7還可通過調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞功能，阻止免疫細(xì)胞的遷徙和侵襲，從而協(xié)助乳腺癌進(jìn)行免疫逃避。作為在腫瘤生長(zhǎng)過程中如此重要的分子，針對(duì)EGFL7進(jìn)行靶向癌癥治療似乎有一定的前景。這種只對(duì)少數(shù)敏感者產(chǎn)生治療結(jié)果的現(xiàn)象，可能與EGFL7靶向治療的腫瘤特異性有關(guān)。因此，涉及EGFL7作為治療靶標(biāo)的未來臨床實(shí)驗(yàn)的設(shè)計(jì)和實(shí)施可能需要?jiǎng)┝績(jī)?yōu)化和藥效學(xué)生物標(biāo)志物開發(fā)。此外，miR-126作為EFGL7內(nèi)含子衍生的miRNA，在乳腺癌的發(fā)生與進(jìn)展過程中亦體現(xiàn)出較為密切的相關(guān)性，這也為EGFL7靶向腫瘤治療提供了一個(gè)新的可能。因此，繼續(xù)探索EGFL7的分子機(jī)制和病理作用對(duì)于利用其治療潛力，改善預(yù)后和為患者提供更好的治療結(jié)果極為必要。

前期大量的臨床病理研究表明，乳腺癌EFGL7表達(dá)顯著強(qiáng)于正常乳腺組織，且與TNM分期、淋巴活檢結(jié)果、雌激素受體活性及Her2陽性率密切相關(guān)。這提示我們 EGFL7 可以成為腫瘤的一個(gè)病理診斷指標(biāo)，從而提示惡性程度及預(yù)后。關(guān)于EGFL7參與乳腺癌發(fā)生發(fā)展中的機(jī)制則有待進(jìn)一步研究，在未來仍然充滿著治療潛力。

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收稿日期：2018-9-28；修回日期：2018-10-9

編輯/肖婷婷