25羥維生素D與彌漫性毒性甲狀腺腫相關(guān)性研究

徐定波 涂萍 王艷

[摘要] 目的 觀察彌漫性毒性甲狀腺腫（Graves病）患者25羥維生素D[25（OH）D]水平變化，分析其與甲狀腺激素及相關(guān)自身抗體的關(guān)系。 方法 選擇2015年10月～2017年3月在我院就診的初發(fā)、未經(jīng)治療的60例Graves病患者和60例健康對(duì)照者，采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清三碘甲狀腺原氨酸（T3）、甲狀腺素（T4）、游離三碘甲腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）、促甲狀腺激素（TSH）、抗甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（TPOAb）、抗甲狀腺球蛋白抗體（TGAb），電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清TSH受體抗體（TRAb）和25（OH）D水平，比較兩組間25（OH）D差異。同時(shí)將Graves病患者根據(jù)25（OH）D水平分為維生素D正常組、維生素D不足組、維生素D缺乏組，比較各組間甲狀腺激素及相關(guān)自身抗體的差異。對(duì)25（OH）D與甲狀腺激素及自身抗體的相關(guān)性進(jìn)行分析。 結(jié)果 Graves病組25（OH）D水平低于對(duì)照組（P<0.01），且隨25（OH）D的減少，T3、T4、FT3、FT4、TPOAb、TRAb升高（P<0.01），TSH降低（P<0.01）。25（OH）D與T3、T4、FT3、FT4、TPOAb、TRAb呈負(fù)相關(guān)，與TSH呈正相關(guān)。 結(jié)論 25（OH）D減少與Graves病發(fā)病有關(guān)，對(duì)25（OH）D減少的Graves病患者補(bǔ)充維生素D可有利于甲狀腺功能的恢復(fù)。

[關(guān)鍵詞] 25羥維生素D；彌漫性毒性甲狀腺腫；甲狀腺功能；自身免疫

[中圖分類號(hào)] R581.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-9701（2018）27-0022-03

[Abstract] Objective To observe the changes of 25-hydroxyvitamin D[25（OH）D] level in patients with diffuse toxic goiter （Graves disease）， and to analyze its relationship with thyroid hormone and related autoantibodies. Methods A total of 60 patients with initial and untreated Graves disease and 60 healthy controls in our hospital from October 2015 to March 2017 were enrolled in this study. Chemiluminescence was used to detect serum triiodothyronine（T3）， thyroxine （T4）， free triiodothyronine （FT3）， free thyroxine （FT4）， thyroid stimulating hormone （TSH）， anti-thyroid peroxidase antibody （TPOAb）， anti-thyroglobulin antibody （TGAb）. The serum TSH receptor antibody （TRAb） and 25（OH）D were determined by electrochemiluminescence， and the difference of 25（OH） D between the two groups was compared. At the same time， patients with Graves disease were divided into normal vitamin D group， vitamin D deficiency group and vitamin D deficiency group according to 25（OH）D level. The differences in thyroid hormone between two groups were compared. At the same time， the patients with Graves disease were divided into normal vitamin D group， vitamin D deficiency group and vitamin D deficiency group according to 25（OH）D level. The differences in thyroid hormones and related autoantibodies between groups were compared. The correlation between 25（OH）D and thyroid hormones and autoantibodies was analyzed. Results The level of 25（OH）D in Graves disease group was lower than that in the control group （P<0.01）， and T3， T4， FT3， FT4， TPOAb and TRAb increased and TSH decreased with the decrease of 25（OH）D （P<0.01）. 25（OH）D was negatively correlated with T3， T4， FT3， FT4， TPOAb， TRAb， and positively correlated with TSH. Conclusion The reduction of 25（OH）D is associated with the pathogenesis of Graves disease. Vitamin D supplementation in Graves disease patients with 25（OH）D reduction may be beneficial to the recovery of thyroid function.

[Key words] 25-hydroxyvitamin D； Dffuse toxic goiter （Graves disease）； Thyroid function； Autoimmune

維生素D在維持血清鈣磷濃度的穩(wěn)定中起重要作用，維生素D的缺乏將導(dǎo)致或加重包括骨質(zhì)疏松在內(nèi)的多種骨礦鹽疾病的發(fā)生，25羥維生素D[25（OH）D]水平作為評(píng)價(jià)維生素D營(yíng)養(yǎng)狀況的客觀指標(biāo)[1]在臨床上日益受到重視。近年來(lái)已有研究表明[2-4]，25（OH）D除影響鈣磷代謝外，還參與體內(nèi)自身免疫調(diào)節(jié)，其缺乏與許多自身免疫相關(guān)性疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、自身免疫性甲狀腺疾病、1型糖尿病等相關(guān)。甲狀腺功能亢進(jìn)癥是常見(jiàn)的繼發(fā)性骨質(zhì)疏松病因之一[5]，除甲狀腺激素本身對(duì)骨代謝的影響外，此類患者25（OH）D缺乏可能也是導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的原因之一。彌漫性毒性甲狀腺腫（Graves?。┦且环N自身免疫性疾病，主要表現(xiàn)為高代謝癥候群及甲狀腺?gòu)浡阅[大，臨床上是引起甲狀腺功能亢進(jìn)癥的主要疾病，其發(fā)病與自身免疫密切相關(guān)。為此，本研究旨在通過(guò)觀察Graves病患者血清25（OH）D水平變化，以探討兩者之間的關(guān)系，為Graves病的預(yù)防及治療提供更多臨床思路。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2015年10月～2017年3月在我院就診的初發(fā)、未開始治療的Graves病患者60例（Graves病組），其診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國(guó)甲狀腺疾病診治指南》，男32例，女28例，平均年齡（35.12±12.17）歲。同時(shí)選取來(lái)院健康體檢人員60例作為對(duì)照組，男29例，女31例，平均年齡（34.83±11.72）歲。并將Graves病患者根據(jù)25（OH）D水平分為三組[6]：維生素D缺乏組（<20 ng/mL）20例，維生素D不足組（20～29 ng/mL）28例，維生素D正常組（≥30 ng/mL）12例。以上研究對(duì)象均排除甲狀旁腺疾病、風(fēng)濕免疫性疾病、肝腎疾病、糖尿病及近期使用過(guò)鈣劑、維生素D及糖皮質(zhì)激素等。

1.2 研究方法

入選受試者禁食8～12 h后，晨起抽取空腹靜脈血，測(cè)定血清三碘甲狀腺原氨酸（T3）、甲狀腺素（T4）、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）、促甲狀腺激素（TSH）、抗甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（TPOAb）、抗甲狀腺球蛋白抗體（TGAb）、TSH受體抗體（TRAb）和25（OH）D等。

由專人測(cè)量身高、體重，計(jì)算體重指數(shù)（BMI）=體重（kg）/身高2（m2）。

1.3 檢測(cè)方法

T3、T4、FT3、FT4、TSH、TPOAb、TGAb測(cè)定采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法，檢測(cè)儀器為拜耳ADIVA CentaurCP全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀；TRAb和25（OH）D測(cè)定采用電化學(xué)發(fā)光免疫分析法，檢測(cè)儀器為羅氏Cobas e601電化學(xué)發(fā)光全自動(dòng)免疫分析儀。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)及方差分析，非正態(tài)分布數(shù)據(jù)以中位數(shù)（四分位間距）表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)（Mann-Whitney U檢驗(yàn)），相關(guān)性分析采用Pearson或Spearman相關(guān)分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料及25（OH）D水平比較

兩組性別、年齡、BMI比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），Graves病組25（OH）D水平低于對(duì)照組（P<0.01）。見(jiàn)表1。

2.2 Graves病組不同25（OH）D水平亞組甲狀腺功能比較

Graves病組不同25（OH）D水平亞組年齡、BMI、TGAb比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。維生素D不足組T3、T4、FT3、FT4、TPOAb、TRAb高于維生素D正常組（P<0.01），TSH低于維生素D正常組（P<0.01）；維生素D缺乏組T3、T4、FT3、FT4、TPOAb、TRAb高于維生素D不足組（P<0.01），TSH低于維生素D不足組（P<0.01）。見(jiàn)表2。

2.3 25（OH）D水平與甲狀腺激素水平及自身抗體相關(guān)性分析

25（OH）D水平與T3、T4、FT3、FT4、TPOAb、TRAb呈負(fù)相關(guān)，與TSH呈正相關(guān)。見(jiàn)表3。

3 討論

Graves病是最常見(jiàn)的引起甲狀腺功能亢進(jìn)癥的疾病，臨床上發(fā)現(xiàn)此類患者易伴有骨質(zhì)疏松癥，其主要機(jī)制為甲狀腺激素可增加破骨細(xì)胞活性，加速骨轉(zhuǎn)換，使骨吸收增加，從而導(dǎo)致骨量丟失[7]。同時(shí)，促甲狀腺激素本身也可直接抑制骨吸收，Graves病患者促甲狀腺激素降低，導(dǎo)致骨吸收增加[8]。25（OH）D在骨質(zhì)疏松發(fā)病過(guò)程中的作用明確，同時(shí)近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，25（OH）D還參與了體內(nèi)許多自身免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展，Graves病發(fā)病與甲狀腺自身免疫密切相關(guān)。因此，25（OH）D缺乏與Graves病及其容易導(dǎo)致骨質(zhì)疏松是否有關(guān)已成為關(guān)注熱點(diǎn)。

本研究結(jié)果顯示，Graves病組25（OH）D水平低于對(duì)照組（P<0.01），在Graves病組隨著25（OH）D水平的下降，T3、T4、FT3、FT4等水平增加（P<0.01），TSH水平下降（P<0.01），25（OH）D水平與T3、T4、FT3、FT4等呈負(fù)相關(guān)，與TSH呈正相關(guān)，與雷藝等[9]報(bào)道相一致。Kawakami Tani T等[10]將Graves病患者隨機(jī)分為單獨(dú)使用甲巰咪唑組和甲巰咪唑聯(lián)合1，25（OH）2D3治療組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組患者甲狀腺激素水平恢復(fù)更快，也說(shuō)明25（OH）D在Graves病的發(fā)病過(guò)程中起了一定作用。維生素D與Graves病相關(guān)性的機(jī)制可能與維生素D相關(guān)基因的多肽性以及維生素D受體基因有關(guān)[11-12]。Graves病發(fā)病機(jī)制中患者由于免疫功能缺陷，輔助性T淋巴細(xì)胞功能增強(qiáng)，導(dǎo)致甲狀腺發(fā)生自身免疫反應(yīng)。維生素D與受體結(jié)合后，可抑制輔助性T淋巴細(xì)胞的增殖以及相關(guān)細(xì)胞因子的釋放，從而影響免疫調(diào)節(jié)[13]，阻止或改善Graves病的發(fā)病和進(jìn)展。另一方面，維生素D受體也屬于蛋白質(zhì)，甲亢患者高代謝狀態(tài)使蛋白質(zhì)分解增多，維生素D受體減少，該抑制作用減弱，從而也影響了免疫調(diào)節(jié)。本研究結(jié)果顯示隨著25（OH）D水平的下降，TPOAb、TRAb升高（P<0.01），呈負(fù)相關(guān)。25（OH）D水平與TPOAb、TRAb等自身抗體的負(fù)相關(guān)性，也支持25（OH）D不足或缺乏可能通過(guò)參與自身免疫調(diào)節(jié)從而導(dǎo)致Graves病的發(fā)生。

但目前有關(guān)Graves病患者25（OH）D水平變化也有不同研究結(jié)果，王轉(zhuǎn)鎖等[14]研究顯示，Graves病患者血清25（OH）D水平高于正常對(duì)照組，維生素D缺乏率較對(duì)照組低，認(rèn)為其機(jī)制可能是Graves病患者可使骨吸收增強(qiáng)，血鈣增高、甲狀旁腺激素降低，這些因素可抑制1-α-羥化酶活性，從而使25（OH）D 轉(zhuǎn)化為骨化三醇減少。苗巍等[15]研究顯示，Graves病患者的25（OH）D水平與TRAb呈負(fù)相關(guān)，與FT3、FT4、TSH、TPOAb 和TGAb無(wú)顯著相關(guān)性。導(dǎo)致研究結(jié)果不同的原因可能與研究樣本量大小、血25（OH）D檢測(cè)方法、甲狀腺功能狀態(tài)以及地域不同等因素有關(guān)。

綜上，本研究結(jié)果提示臨床上對(duì)于Graves病患者應(yīng)重視血清25（OH）D的檢測(cè)，對(duì)于25（OH）D水平不足的患者在給予抗甲狀腺藥物治療的同時(shí)及時(shí)補(bǔ)充維生素D可能有利于甲狀腺功能的恢復(fù)，為臨床上對(duì)Graves病的預(yù)防及治療，尤其是難治性Graves病的治療提供更多臨床思路。

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（收稿日期：2018-05-24）