溫經(jīng)托毒方聯(lián)合聚乙二醇干擾素α—2a和利巴韋林治療慢性丙型肝炎的臨床研究

吳藝鋒 吳容芳

[摘要]目的 綜合分析溫經(jīng)托毒方聯(lián)合聚乙二醇干擾素α-2a和利巴韋林治療慢性丙型肝炎的臨床效果。方法 選取2016年9月～2017年8月本院收治的28例慢性丙型肝炎患者，按照入院順序隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組，各14例。實(shí)驗(yàn)組采用溫經(jīng)托毒方聯(lián)合聚乙二醇干擾素α-2a和利巴韋林治療方法，對(duì)照組采用聚乙二醇干擾素α-2a和利巴韋林治療方法。比較兩組患者治療前、治療12周、治療48周以及停藥后8周的丙型肝炎病毒（HCV）RNA轉(zhuǎn)陰率、血清T淋巴細(xì)胞亞群（CD3+、CD4+、CD8+以及CD4+/CD8+比值）以及治療前、治療48周的肝纖維化指標(biāo)（透明質(zhì)酸、層粘連蛋白、Ⅲ型前膠原肽、Ⅳ型膠原）、肝臟硬度測(cè)量（LSM）值、中醫(yī)證候積分。結(jié)果 兩組治療12周、治療48周以及停藥后8周的HCV RNA轉(zhuǎn)陰率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組治療前的中醫(yī)證候積分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組患者治療48周后的中醫(yī)證候積分均較治療前升高（P<0.05），但實(shí)驗(yàn)組的中醫(yī)證候積分升高幅度低于對(duì)照組（P<0.05）。兩組患者治療前的CD3+、CD4+、CD8+以及CD4+/CD8+值比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。實(shí)驗(yàn)組治療后48周以及停藥后8周的CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+所占比例顯著高于對(duì)照組（P<0.05）。兩組患者治療前的肝纖維化指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組患者治療后48周的肝纖維化指標(biāo)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組治療前的LSM值比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組治療后的LSM值均低于治療前（P<0.05），實(shí)驗(yàn)組治療后的LSM值顯著低于對(duì)照組（P<0.05）。結(jié)論 溫經(jīng)托毒方聯(lián)合聚乙二醇干擾素α-2a和利巴韋林治療慢性丙型肝炎的臨床效果顯著。

[關(guān)鍵詞]溫經(jīng)托毒方；聚乙二醇干擾素α-2a；利巴韋林；慢性丙型肝炎

[中圖分類號(hào)] R512.6+3 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2018）11（c）-0026-04

[Abstract] Objective To comprehensively analyze the clinical effect of Wenjing Tuodu Prescription combined with Peginterferon α-2a and Ribavirin in the treatment of chronic hepatitis C. Methods From September 2016 to August 2017， 30 patients with chronic hepatitis C admitted to our hospital were randomly divided into the experimental group and the control group according to on the sequence of admission to the hospital， 14 cases in each group. The experimental group was treated with Wenjing Tuodu Prescription combined with Peginterferon α-2a and Ribavirin， and The control group was treated with Peginterferon α-2a and Ribavirin. The negative conversion rate of （HCV） RNA before treatment， 12 weeks after treatment， 48 weeks after treatment， and 8 weeks after drug discontinuing， the serum lymphocyte subsets including CD3+， CD4+， CD8+ and CD4+/CD8+ ratio， the indexes of liver fibrosis such as hyaluronic acid， laminin， Ⅲ procollagen peptide， and Ⅳ collagen before treatment and 48 weeks after therapy， liver stiffness measurement （LSM）， and scores of traditional Chinese medicine （TCM） pattern were analyzed in the two groups. Results There was no significant difference in HCV RNA negative conversion rate at 12 weeks after treatment， 48 weeks after treatment and 8 weeks after drug withdrawal between the two group （P>0.05）. Before treatment， there was no significant difference in the TCM syndrome score between the two groups （P>0.05）. After 48 weeks of treatment， TCM syndrome scores of the two groups were significantly increased than those before treatment （P<0.05）， but the increase range in the experimental group was less than that in the control group （P<0.05）. Before treatment， there was no significant difference in CD3+， CD4+， CD8+ and CD4+/CD8+ ratio between the two groups （P>0.05）. After 48 weeks and 8 weeks of drug discontinuing， the proportions of CD3+， CD4+， CD8+ and CD4+/CD8+ ratio in the experimental group were all significantly higher than those in the control group （P<0.05）. No statistical difference was displayed in the indexes of liver fibrosis before treatment in the two groups （P<0.05）. After 48-week treatment， the indexes of liver fibrosis differed statistically （P<0.05）. There was no significant difference in LSM between the two groups before treatment （P>0.05）. The LSM in the experimental group and the control group after treatment was lower compared with prior treatment （P<0.05）. After treatment， the LSM of the experimental group was significantly lower than that of the control group （P<0.05）. Conclusion Wenjing Tuodu Formula combined with Peginterferon α-2a and Ribavirin in the treatment of chronic hepatitis C obtains a remarkable clinical effect.

[Key words] Wenjing Tuodu Formula； Peginterferon α-2a； Ribavirin； Chronic hepatitis C

慢性丙型肝炎是由丙型肝炎病毒感染引起的肝臟疾病，相關(guān)資料研究顯示，感染丙型肝炎病毒者，約68%可發(fā)展為慢性丙型肝炎，在20～30年后逐漸發(fā)展成肝硬化，嚴(yán)重者發(fā)展為肝細(xì)胞癌[1-2]。筆者根據(jù)相關(guān)工作經(jīng)驗(yàn)，綜合分析溫經(jīng)托毒方聯(lián)合聚乙二醇干擾素α-2a和利巴韋林治療慢性丙型肝炎的臨床效果，旨在為治療慢性丙型肝炎患者提供科學(xué)的數(shù)據(jù)參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2016年9月～2017年8月本院收治的28例慢性丙型肝炎患者，按照入院順序隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組，各14例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①病程時(shí)間在6個(gè)月以上；②符合慢性丙型肝炎西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)、正虛邪戀證中醫(yī)辯證標(biāo)準(zhǔn)；③患者均在知情下參與本次研究且簽署相關(guān)同意書；④中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)絕對(duì)值>1.5×109/L；⑤經(jīng)過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過。排除標(biāo)準(zhǔn)：①精神障礙者；②中途退出本次研究者；③合并肝細(xì)胞癌者；④器官移植者。實(shí)驗(yàn)組中，男9例，女5例；平均年齡為（41.56±3.81）歲；平均病程為（12.25±2.26）年；平均體重為（60.08±11.52）kg。對(duì)照組中，男9例，女5例；平均年齡為（41.60±3.85）歲；平均病程為（12.27±2.22）年；平均體重為（60.06±11.50）kg。兩組患者的一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2方法

對(duì)照組應(yīng)用聚乙二醇干擾素α-2a（上海羅氏制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20120075）和利巴韋林（荊州市天濟(jì)藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H42020122）治療方法，聚乙二醇干擾素α-2a注射方法：每周1次，每次180 μg，腹部或大腿皮下注射；利巴韋林服用方法：800～1200 mg/d（根據(jù)體重調(diào)整），分3次口服。連續(xù)治療48周。

實(shí)驗(yàn)組在對(duì)照組西醫(yī)治療同時(shí)，予溫經(jīng)托毒顆粒治療。溫經(jīng)托毒顆粒（醫(yī)院自制）由桂枝15 g、當(dāng)歸10 g、白芍20 g、黃芪30 g、吳茱萸5 g等組成，每日服用1劑。溫水200 ml沖服，餐后服用。

1.3觀察指標(biāo)

分析兩組患者的血清T淋巴細(xì)胞亞群（選擇DxFLEX流式細(xì)胞儀，使用配套試劑檢測(cè)CD3+、CD4+、CD8+以及CD4+/CD8+比值）、肝纖維化指標(biāo)（采用瞬時(shí)彈性成像系統(tǒng)技術(shù)檢測(cè)透明質(zhì)酸、層粘連蛋白、Ⅲ型前膠原肽、Ⅳ型膠原）、肝臟硬度測(cè)定[采用瞬時(shí)彈性成像系統(tǒng)技術(shù)檢測(cè)肝臟硬度測(cè)量（LSM）值]、丙型肝炎病毒定量轉(zhuǎn)陰（治療結(jié)束時(shí)完全應(yīng)答）率以及中醫(yī)證候積分。中醫(yī)證候積分：0分為不出現(xiàn)，1分為輕度，2分為中度，3分為重度。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間差異、組內(nèi)差異采用t檢驗(yàn)和方差分析，計(jì)數(shù)資料以百分率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組患者治療前后HCV RNA轉(zhuǎn)陰率的比較

治療前兩組HCV RNA均為陽(yáng)性，治療12周、治療48周以及停藥后8周實(shí)驗(yàn)組HCV RNA轉(zhuǎn)陰率分別為86.67%、100.00%、100.00%，對(duì)照組HCV RNA轉(zhuǎn)陰率分別為93.33%、100.00%、100.00%。兩組治療12周、治療48周以及停藥后8周的HCV RNA轉(zhuǎn)陰率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表1）。

2.2兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分的比較

治療前，實(shí)驗(yàn)組的中醫(yī)證候積分為（6.66±0.35）分，對(duì)照組為（6.70±0.32）分，兩組治療前的中醫(yī)證候積分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療48周后，實(shí)驗(yàn)組的中醫(yī)證候積分為（12.22±2.59）分，對(duì)照組為（14.05±3.36）分，兩組患者治療48周后的中醫(yī)證候積分均較治療前升高（P<0.05），但實(shí)驗(yàn)組的中醫(yī)證候積分升高幅度低于對(duì)照組（P<0.05）（表2）。

2.3兩組患者治療前后血清T淋巴細(xì)胞亞群的比較

治療前，兩組患者的CD3+、CD4+、CD8+以及CD4+/CD8+比值比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。實(shí)驗(yàn)組治療后48周以及停藥后8周的CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+所占比例顯著高于對(duì)照組（P<0.05）（表3）。

2.4兩組患者肝纖維化指標(biāo)的比較

治療前，兩組患者的肝纖維化指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；觀察組與對(duì)照組治療后的透明質(zhì)酸鈉、層粘連蛋白、Ⅲ型前膠原肽、Ⅳ型膠原水平均低于治療前（P<0.05）。兩組患者治療后48周的肝纖維化指標(biāo)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表4）。

2.5兩組治療前、后LSM值的比較

兩組治療前的LSM值比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組治療后的LSM值均低于治療前（P<0.05），實(shí)驗(yàn)組治療后的LSM值顯著低于對(duì)照組（P<0.05）（表5）。

3討論

丙型肝炎呈現(xiàn)全球性流行狀況，每年因?yàn)楸透窝撞《靖腥舅碌乃劳霾±_(dá)到35萬(wàn)左右[3-5]?，F(xiàn)階段公認(rèn)的治療方案是聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)合利巴韋林治療方法，有相當(dāng)多的患者由于各種因素影響下，不能耐受聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)合利巴韋林標(biāo)準(zhǔn)治療[6-8]。聚乙二醇干擾素α-2a是一種細(xì)胞因子受體結(jié)合干擾素的細(xì)胞膜，能夠誘導(dǎo)多種抗病毒蛋白質(zhì)，阻礙病毒核算的合成，最終抑制病毒的發(fā)生。聚乙二醇干擾素α-2a和細(xì)胞表面的特異性受體互為結(jié)合，繼而觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)的復(fù)雜信號(hào)通道，與此同時(shí)激活基因的轉(zhuǎn)錄，積極調(diào)節(jié)多種生物效應(yīng)[9-11]。

近年來(lái)，聚乙二醇干擾素α-2a和利巴韋林藥物被認(rèn)為是治療慢性丙型肝炎患者的有效方法，由于溫經(jīng)托毒方對(duì)慢性丙型肝炎患者具有強(qiáng)烈的減毒增效作用，因此其是一種療效可靠且能夠推廣使用的中西醫(yī)結(jié)合治療慢性丙型肝炎方案[12-15]，能夠減輕患者治療過程中的不良反應(yīng)，積極改善患者的臨床基本癥狀，提高患者的依從性和藥物的耐受性，從而減少?gòu)?fù)發(fā)率，提高慢性丙型肝炎患者的生活質(zhì)量。

丙型肝炎病毒的動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)是丙型肝炎病毒定量轉(zhuǎn)陰復(fù)制比較快，基于此，抗病毒治療成為慢性丙型肝炎的重要因素[16-18]。本研究結(jié)果顯示，治療12周、治療48周以及停藥后8周的HCV RNA轉(zhuǎn)陰率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。中醫(yī)理論認(rèn)為丙型肝炎的病機(jī)特點(diǎn)是邪毒直入營(yíng)血，纏綿難愈。丙型肝炎損傷的主要原因是慢性丙型肝炎感染后引起免疫學(xué)應(yīng)答，其中細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞起著重要的價(jià)值。細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞通過表面的T淋巴細(xì)胞受體識(shí)別靶細(xì)胞的病毒多肽復(fù)合物，殺傷病毒感染的靶細(xì)胞之后，會(huì)引發(fā)肝臟病變情況出現(xiàn)?？共《炯?xì)胞免疫按照免疫誘導(dǎo)順序可以分為以下兩種類型：①適應(yīng)性免疫應(yīng)答；②固有免疫應(yīng)答[19-20]。免疫誘導(dǎo)之間互為協(xié)調(diào)能夠促進(jìn)機(jī)體免疫平衡，細(xì)胞免疫應(yīng)答中主要有CD3+、CD4+、CD8+細(xì)胞。本研究結(jié)果顯示，治療前，兩組患者的CD3+、CD4+、CD8+以及CD4+/CD8+比值比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；實(shí)驗(yàn)組治療后48周以及停藥后8周的CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+所占比例顯著高于對(duì)照組（P<0.05）。CD4+細(xì)胞能夠積極調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫功能且增強(qiáng)機(jī)體抗病毒的能力；CD8+細(xì)胞可以通過殺傷效應(yīng)誘導(dǎo)感染肝細(xì)胞的凋亡，通過分泌干擾素直接抑制慢性丙型肝炎；CD3+細(xì)胞是預(yù)測(cè)患者抗病毒應(yīng)答的主要指標(biāo)之一。本研究結(jié)果提示溫經(jīng)托毒方有增強(qiáng)、調(diào)節(jié)免疫的能力，有可能增強(qiáng)機(jī)體抗病毒的強(qiáng)度。治療后實(shí)驗(yàn)組的肝纖維化以及肝硬度指標(biāo)均明顯優(yōu)于對(duì)照組，提示溫經(jīng)托毒方聯(lián)合聚乙二醇干擾素α-2a和利巴韋林對(duì)改善慢性丙型肝炎肝纖維化具有較好的優(yōu)勢(shì)。兩組治療后的中醫(yī)證候積分均較治療前提高，兩組治療后比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮與治療藥物加強(qiáng)機(jī)體抗病毒造成炎癥活動(dòng)密切有關(guān)，可進(jìn)一步跟蹤觀察。

綜上所述，溫經(jīng)托毒方聯(lián)合聚乙二醇干擾素α-2a和利巴韋林治療慢性丙型肝炎的臨床效果顯著，比起單純的西醫(yī)治療有一定優(yōu)勢(shì)。

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