負(fù)壓封閉引流治療C57BL/6J燒傷膿毒癥小鼠的效果

劉洋　白曉智　李小強(qiáng)　陳子閱　何亭

[摘要] 目的 探討負(fù)壓封閉引流（VSD）治療C57BL/6J燒傷膿毒癥小鼠的效果。 方法 選取雄性C57BL/6J小鼠300只，建立燒傷膿毒癥小鼠模型；取造模成功的80只燒傷膿毒癥小鼠按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，每組各40只。實(shí)驗(yàn)組創(chuàng)面處理并采用VSD治療，接負(fù)壓治療儀，調(diào)節(jié)負(fù)壓為-120 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；對(duì)照組僅創(chuàng)面處理，每隔24 h更換敷料一次。統(tǒng)計(jì)兩組創(chuàng)面細(xì)菌熒光強(qiáng)度，創(chuàng)面皮膚血流量情況，白介素（IL）-1β、IL-1、IL-6、IL-8、IL-10、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等炎性細(xì)胞因子水平，觀(guān)察7 d累計(jì)生存率。 結(jié)果 治療前，兩組的創(chuàng)面熒光強(qiáng)度相似，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）；與治療前比較，治療24 h后對(duì)照組熒光信號(hào)強(qiáng)度顯著升高（P < 0.05），實(shí)驗(yàn)組熒光強(qiáng)度降低（P < 0.05），且兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。與治療前比較，對(duì)照組經(jīng)治療第1、2天有所降低，第3、5、7天后陸續(xù)升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05或P < 0.01）；實(shí)驗(yàn)組治療第1、2、3、5、7天小鼠背部創(chuàng)面血流量逐漸增加且明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05或P < 0.01）。經(jīng)治療，實(shí)驗(yàn)組促炎因子IL-1β、IL-6、TNF-α含量較對(duì)照組明顯減少，IL-8含量較對(duì)照組明顯增加，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P < 0.05），IL-10含量變化不明顯（均P > 0.05）。從第2天開(kāi)始，實(shí)驗(yàn)組生存率明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P < 0.05）。 結(jié)論 VSD治療C57BL/6J燒傷膿毒癥小鼠，可降低創(chuàng)面細(xì)菌含量，改善血液供應(yīng)，降低膿毒癥的全身炎性反應(yīng)水平，提高生存率。

[關(guān)鍵詞] 負(fù)壓封閉引流；燒傷膿毒癥；C57BL/6J小鼠；炎性反應(yīng)

[中圖分類(lèi)號(hào)] R644 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2018）11（b）-0004-05

[Abstract] Objective To investigate the effect of vaccum sealing drainage （VSD） on C57BL/6J mice with burn sepsis. Methods A total of 300 male C57BL/6J mice were used to establish the model of burn sepsis. Eighty burned sepsis mice successfully were divided into experimental group and control group according to random number table， 40 mice in each group. In the experimental group， the wound was disposed and treated with VSD， the negative pressure apparatus was connected， and the negative pressure was adjusted to -120 mmHg （1 mmHg=0.133 kPa）. In the control group， only wound treatment was performed， and dressing was replaced every 24 h. The fluorescence intensity and blood flow of wound skin， the levels of inflammatory cytokines such as IL-1β， IL-6， IL-8， IL-10， TNF-α and so on were statistically calculated in the two groups， and the cumulative survival rate of 7 d was observed. Results Before treatment， the fluorescence intensity of wound was similar between the two groups， and the difference was not statistically significant （P > 0.05）. Compared with before treatment， the fluorescence intensity of the control group increased significantly after 24 h of treatment （P < 0.05）， while the fluorescence intensity of the experimental group decreased compared with before treatment （P < 0.05）. The difference between the two groups was statistically significant （P < 0.05）. Compared with before treatment， the control group showed a decrease on the 1st and 2nd day after treatment， and an increase on the 3rd， 5th and 7th day after treatment， there were statistically significant differences （P < 0.05 or P < 0.01）. The blood flow to the wounds on the back of the experimental group gradually increased and were significantly higher than those of the control group after treatment （P < 0.05 or P < 0.01）. In the experimental group， the contents of pro-inflammatory cytokines IL-1β， IL-6 and TNF-α were significantly reduced and IL-8 was significantly increased compared with the control group （all P < 0.05）， while the changes of IL-10 were not significant （all P > 0.05）. From day 2， the survival rates of the experimental group were significantly higher than those of the control group， with statistically significant differences （all P < 0.05）. Conclusion VSD treatment for C57BL/6J mice with burn sepsis can reduce bacteria content of wounds， improve blood supply， reduce systemic inflammatory response level of sepsis and improve survival rate.

[Key words] Vaccum sealing drainage； Burn sepsis； C57BL/6J mice； Inflammatory response

據(jù)統(tǒng)計(jì)[1-2]，全世界每年有超過(guò)1800萬(wàn)嚴(yán)重膿毒癥病例，且每年以大于1.5%的速度遞增，而重度燒傷是膿毒癥最常見(jiàn)的發(fā)病原因之一。盡管現(xiàn)代重癥救治的技術(shù)水平在不斷發(fā)展進(jìn)步，但目前燒傷膿毒癥仍是重度燒傷患者后期死亡的主要原因之一，也是臨床燒傷治療的瓶頸與難題。因此，有效預(yù)防和治療燒傷膿毒癥一直是國(guó)內(nèi)外燒傷領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)。

負(fù)壓封閉引流（vaccum sealing drainage，VSD）技術(shù)是近年來(lái)興起的一種促進(jìn)創(chuàng)面愈合的前沿技術(shù)，是將創(chuàng)面用聚乙烯醇材料覆蓋并用半透膜封閉，最后與中心負(fù)壓或負(fù)壓泵連接使創(chuàng)面保持相對(duì)的負(fù)壓封閉環(huán)境，通過(guò)引流管將創(chuàng)面中組織間隙中的滲出液排出體外。VSD能減輕局部組織水腫，增加創(chuàng)傷周?chē)毫髁浚宄齽?chuàng)面細(xì)菌，促進(jìn)肉芽組織形成并加速創(chuàng)面愈合[3-6]，可用于燒傷創(chuàng)面感染的早期治療。即使應(yīng)用VSD治療，臨床上仍有一些燒傷膿毒癥患者發(fā)展為難以控制的全身炎癥反應(yīng)綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS），最終導(dǎo)致患者死亡。燒傷膿毒癥的全身炎性反應(yīng)問(wèn)題是亟待解決的重大科學(xué)問(wèn)題。本研究采用VSD治療C57BL/6J燒傷膿毒癥小鼠，觀(guān)察其細(xì)菌量、血流及炎癥因子的變化，統(tǒng)計(jì)其生存率，以期為提高燒傷膿毒癥的治療效果、探討其作用機(jī)制提供參考。

1 材料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物

選取8～12周齡的SPF雄性C57BL/6J小鼠300只[空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物使用許可證號(hào)：SYXK（陜）2016，合格證號(hào)：20160809]，體重18～20 g。飼養(yǎng)在20～25℃室溫，濕度50%的環(huán)境中，自由飲食，適應(yīng)性飼養(yǎng)1周后用于后續(xù)實(shí)驗(yàn)。本研究經(jīng)陜西省實(shí)驗(yàn)動(dòng)物倫理委員會(huì)審批同意。

1.2 方法

1.2.1 燒傷膿毒癥小鼠模型的建立 腹腔注射1%苯巴比妥鈉1 mL，麻醉成功后，固定小鼠，剪除待建模區(qū)域毛發(fā)，再用10%硫化鈉脫去殘余毛發(fā)，直至背部皮膚完全暴露。在小鼠背部脫毛區(qū)正中部位，以脊柱為中線(xiàn)，放置1個(gè)內(nèi)徑2 cm的圓柱狀鋼化模具，用鉗夾固定圓柱狀模型于小鼠背部，熨燙蒸汽機(jī)開(kāi)機(jī)，溫度調(diào)至100℃，將模具與小鼠背部皮膚緊密貼合后，將蒸汽噴頭放入燙傷模具，蒸汽噴頭與皮膚保持1 cm的距離，溫度95～98℃，持續(xù)燙傷5 s，即可形成1個(gè)直徑2 cm的Ⅲ度燙傷圓形創(chuàng)面，通過(guò)局部創(chuàng)面注射野生型銅綠假單胞菌（ATCC27853），即建立燒傷膿毒癥小鼠模型。12 h后檢測(cè)小鼠的創(chuàng)面、各臟器，均存在細(xì)菌即為造模成功。300只實(shí)驗(yàn)動(dòng)物最終成功制備80只燒傷膿毒癥模型，余下均因燒傷后感染死亡。

1.2.2 治療方法 造模結(jié)束24 h后，再次對(duì)小鼠行麻醉，待麻醉成功后，消毒術(shù)區(qū)后，切除小鼠燙傷部位的壞死痂皮，并用1%過(guò)氧化氫溶液、0.2%呋喃西林和無(wú)菌生理鹽水依次蘸洗創(chuàng)面；完成對(duì)模型小鼠的切痂處理后，將80只燒傷膿毒癥小鼠按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，每組各40只。其中實(shí)驗(yàn)組將按創(chuàng)面形狀剪裁好的醫(yī)用聚氨酯泡沫（施樂(lè)輝醫(yī)用產(chǎn)品公司），覆蓋在創(chuàng)面上方，將剪有側(cè)孔的一次性醫(yī)用引流管的一端置入聚氨酯泡沫中，用生物半透膜（施樂(lè)輝醫(yī)用產(chǎn)品公司）將聚氨酯泡沫和創(chuàng)面一起封閉，然后接負(fù)壓治療儀（施樂(lè)輝醫(yī)用產(chǎn)品公司），調(diào)節(jié)負(fù)壓為-120 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）持續(xù)負(fù)壓吸引；對(duì)照組按創(chuàng)面形狀剪裁醫(yī)用聚氨酯泡沫敷料覆蓋創(chuàng)面后，用生物半透膜封閉創(chuàng)面，每隔24 h更換敷料一次。兩組小鼠均單籠飼養(yǎng)并觀(guān)察。

1.3 觀(guān)察指標(biāo)

1.3.1 創(chuàng)面細(xì)菌熒光強(qiáng)度檢測(cè) 分別于實(shí)驗(yàn)24 h后，用IVIS 2000小動(dòng)物活體成像系統(tǒng)（Caliper Life Science公司，美國(guó)）檢測(cè)模型動(dòng)物創(chuàng)面標(biāo)記菌的熒光強(qiáng)度，以反映小鼠創(chuàng)面銅綠假單胞菌定殖情況，強(qiáng)度越強(qiáng)，提示燒傷創(chuàng)面銅綠假單胞菌含量越高。

1.3.2 背部創(chuàng)面皮膚血流量情況 采用PeriFlux 5000多普勒血流成像儀（Perimed公司，瑞士）于實(shí)驗(yàn)第0、1、2、3、5、7 天檢測(cè)小鼠背部創(chuàng)面血流情況。

1.3.3 白介素、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等炎性細(xì)胞因子檢測(cè) 于實(shí)驗(yàn)第0、1、2、3、5、7天收集創(chuàng)面滲出液，采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測(cè)定白介素（IL）-1β、IL-1、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α等炎性細(xì)胞因子，按照試劑盒（上海恪敏生物科技有限公司）說(shuō)明書(shū)操作。

1.3.4 生存分析 觀(guān)察各組7 d累計(jì)生存率，并進(jìn)行生存分析。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，重復(fù)測(cè)量的數(shù)據(jù)采用方差分析，兩組間比較采用t檢，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組燒傷創(chuàng)面的熒光強(qiáng)度

治療前，兩組的創(chuàng)面熒光強(qiáng)度相似，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）；治療24 h后，對(duì)照組熒光信號(hào)強(qiáng)度顯著升高（P < 0.05），實(shí)驗(yàn)組熒光強(qiáng)度降低（P < 0.05），兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 兩組背部創(chuàng)面血流量的變化情況

與治療前比較，對(duì)照組經(jīng)治療第1、2天后背部創(chuàng)面血流量有所降低，第3、5、7天后陸續(xù)升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05或P < 0.01）；實(shí)驗(yàn)組經(jīng)治療第1、2、3、5、7天后，小鼠背部創(chuàng)面血流量逐漸增加且明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05或P < 0.01）。見(jiàn)表2。

2.3 兩組外周血中炎性細(xì)胞因子水平

ELISA檢測(cè)結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組經(jīng)VSD治療后炎性細(xì)胞因子IL-1β、IL-6、TNF-α含量較對(duì)照組明顯減少，IL-8含量較對(duì)照組明顯增加，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P < 0.05），IL-10含量變化不明顯（均P > 0.05）。見(jiàn)圖1。

2.4 兩組燒傷膿毒癥小鼠生存率

自第2天開(kāi)始，實(shí)驗(yàn)組生存率明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P < 0.05）。見(jiàn)圖2。

3 討論

VSD具有創(chuàng)面封閉和免疫調(diào)控作用，是近年來(lái)興起的一種促進(jìn)創(chuàng)面愈合的前沿技術(shù)。該技術(shù)在創(chuàng)面治療中的作用已得到臨床廣泛認(rèn)可。VSD可在創(chuàng)面局部形成持續(xù)負(fù)壓，并在負(fù)壓敷料和組織細(xì)胞之間產(chǎn)生機(jī)械應(yīng)力作用于細(xì)胞，其中最重要的一種是細(xì)胞表面形成的剪切力，這種力的作用不僅有助于清除創(chuàng)面壞死組織，而且能促進(jìn)肉芽組織生長(zhǎng)及血管生成[7-9]。大量研究[10-11]表明，這種機(jī)械應(yīng)力對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞形態(tài)、功能以及基因表達(dá)均有調(diào)節(jié)作用，更為重要的是可促使單核細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等的增生和趨化。本研究采用VSD治療C57BL/6J燒傷膿毒癥小鼠，實(shí)驗(yàn)組的熒光信號(hào)強(qiáng)度較對(duì)照組顯著降低（P < 0.05），提示VSD可以有效縮小燒傷感染創(chuàng)面面積，降低創(chuàng)面細(xì)菌含量。實(shí)驗(yàn)組經(jīng)治療第1、2、3、5、7天后小鼠背部創(chuàng)面血流量逐漸增加且明顯高于對(duì)照組（P < 0.05或P < 0.01），提示實(shí)驗(yàn)組小鼠創(chuàng)面及創(chuàng)周血液供應(yīng)良好，可能與VSD治療能夠清除創(chuàng)面代謝廢物，提供營(yíng)養(yǎng)、氧分，改善創(chuàng)面微環(huán)境，加速創(chuàng)面愈合有關(guān)。

適度的炎性反應(yīng)可以調(diào)動(dòng)機(jī)體免疫防護(hù)，清除細(xì)菌及壞死組織，保護(hù)宿主，但失控的、過(guò)度的炎性反應(yīng)則可以導(dǎo)致組織損傷[12]。燒傷后由感染所致的全身性炎性反應(yīng)與代償性抗炎反應(yīng)綜合征相互作用的失衡即為燒傷膿毒癥。燒傷膿毒癥是燒傷后感染誘發(fā)的全身失控性炎癥反應(yīng)綜合征，其發(fā)生機(jī)制極其復(fù)雜，涉及數(shù)量眾多相互協(xié)同、相互誘生的免疫炎癥細(xì)胞及細(xì)胞因子，但其中最為關(guān)鍵的是巨噬細(xì)胞[13-15]。在燒傷膿毒癥的發(fā)生、發(fā)展中，巨噬細(xì)胞既是啟動(dòng)細(xì)胞，也是效應(yīng)細(xì)胞，它的損傷與激活是機(jī)體發(fā)生失控性炎性反應(yīng)、燒傷膿毒癥發(fā)病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。巨噬細(xì)胞在內(nèi)毒素的刺激下，往往分泌大量炎性細(xì)胞因子，如TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8、IL-10等，造成了體內(nèi)促炎及抗炎因子的失衡，從而引發(fā)級(jí)聯(lián)瀑布效應(yīng)，最終導(dǎo)致炎性反應(yīng)失控，誘發(fā)全身性損傷。因此，如何提高燒傷膿毒癥療效是亟待解決的難題。

TNF-α是炎性反應(yīng)過(guò)程中出現(xiàn)最早、最重要的炎癥介質(zhì)，其廣泛參與炎癥的發(fā)生發(fā)展并發(fā)揮重要作用[16-17]。無(wú)論急、慢性創(chuàng)面，經(jīng)治療后早期TNF-α在創(chuàng)面組織中顯著下調(diào)；而同樣由活化的單核-巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的與TNF-α有協(xié)同作用的IL-1β在急性創(chuàng)面中顯著下調(diào)，在慢性創(chuàng)面中無(wú)明顯變化[18-19]。經(jīng)治療人體血清中促炎性細(xì)胞因子IL-6的水平無(wú)明顯變化[20]，IL-6與抗炎性細(xì)胞因子IL-10在體內(nèi)往往存在負(fù)相關(guān)性，治療4 h后，血清中IL-10水平顯著升高[21]。IL-8是強(qiáng)力的趨化因子和促血管新生因子，在調(diào)節(jié)中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的趨化中起著重要作用。研究表明[22]，經(jīng)治療患者局部創(chuàng)面組織中IL-8顯著升高，但外周血中IL-8水平并無(wú)顯著升高。本研究顯示，促炎因子IL-1β、IL-6、TNF-α含量較對(duì)照組明顯減少，IL-8含量較對(duì)照組明顯增加（均P < 0.05），IL-10含量變化不明顯（均P > 0.05），與上述既往研究結(jié)果基本一致，提示VSD有可能通過(guò)調(diào)節(jié)局部炎性反應(yīng)降低膿毒癥的全身炎性反應(yīng)水平。

綜上所述，VSD治療C57BL/6J燒傷膿毒癥小鼠，可降低其創(chuàng)面細(xì)菌含量，改善血液供應(yīng)，降低膿毒癥的全身炎性反應(yīng)水平，提高生存率。

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（收稿日期：2018-08-07 本文編輯：任 念）