抗N—甲基—D—天冬氨酸受體腦炎29例回顧分析

錢穎　曹秉振

[摘要] 目的 探討抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）腦炎的臨床表現(xiàn)、磁共振（MRI）圖像、腦脊液（CSF）特點及治療轉(zhuǎn)歸。 方法 選取2011年1月～2017年3月濟(jì)南軍區(qū)總醫(yī)院、山東大學(xué)齊魯醫(yī)院、山東省立醫(yī)院、山東大學(xué)第二醫(yī)院29例抗NMDAR腦炎患者的臨床資料，分析病例特點，隨訪病情轉(zhuǎn)歸。 結(jié)果 29例患者年齡為2～70歲，平均（27.83±13.46）歲。其中男性患者12例，2例隨訪發(fā)現(xiàn)腫瘤；女性患者17例，3例隨訪發(fā)現(xiàn)腫瘤。本研究29例患者臨床癥狀表現(xiàn)為精神癥狀（89.7%）、癲癇發(fā)作（69.0%）、運(yùn)動障礙（65.5%）、中樞性低通氣（20.7%）、意識水平下降（44.8%）及自主神經(jīng)功能障礙（58.6%）。CSF常規(guī)、生化檢查陽性率為70.0%，96.6%患者血清抗NMDAR抗體陽性，所有患者CSF中抗NMDAR抗體陽性。82.8%出現(xiàn)腦電圖異常，多表現(xiàn)為雙額、顳、中央導(dǎo)聯(lián)為主的輕度（20.7%）至中重度（62.1%）慢波。55.2%患者頭顱MRI檢查有異常表現(xiàn)，多見于額顳葉T2-Flair異常信號。所有患者均給予免疫治療，5例患者接受利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺或硫唑嘌呤治療，1例患者接受血漿置換治療，1例合并小細(xì)胞癌患者行化療，2例合并畸胎瘤患者行手術(shù)治療。3例患者隨訪死亡，26例患者預(yù)后良好（改良Rankin量表評分0～2分）占89.7%。 結(jié)論 CSF抗NMDAR抗體陽性為其主要實驗室檢查異常項。絕大部分患者腦電圖異常，并與病情嚴(yán)重程度相關(guān)。大多數(shù)患者早期一線免疫治療效果良好，合并腫瘤的患者及早的手術(shù)切除及化療可以減輕病情，改善預(yù)后。

[關(guān)鍵詞] 抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎；臨床表現(xiàn)；腦脊液；核磁共振；治療轉(zhuǎn)歸

[中圖分類號] R742.9 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）09（b）-0054-05

[Abstract] Objective To explore the clinical characteristics of anti-NMDAR encephalitis， including clinical manifestation， magnetic resonance imaging （MRI） findings， cerebrospinal fluid changes （CSF） and treatment outcome. Methods Clinical data of 29 cases with anti-NMDAR encephalitis from January 2011 to March 2017 were collected in four medical centers， including Ji′nan Military General Hospital， Qilu Hospital of Shandong University， Shandong Provincial Hospital， and the Second Hospital of Shandong University. The characteristics of cases were analyzed and the patients were followed up. Results The age of 29 patients was ranged from 2 to 70 years， with a mean value of （27.8±13.46）. There were 12 males and 17 females. Tumors were detected in 2 males and 3 females during the follow-up periods. The clinical manifestations included psychiatric symptoms （89.7%）， seizures （69.0%）， dyskinesia （65.5%）， hypoventilation （20.7%）， recognizant levels drop （44.8%） and autonomic instability （58.6%）. Positive rate of CSF routine and biochemistry tests was 70.0%， 96.6% patients with positive anti-NMDA receptor antibodies in serum， and all patients with positive anti-NMDA receptor antibodies in CSF. The EEG records were abnormal in 82.8% patients， with mild degree （20.7%） and middle and serious degree （62.1%） in generalized or frontal to temporal areas. Abnormal MRI changes were observed in 55.2% patients， in which the most common manifestations were T2-FLAIR hyper intensities in frontal and temporal lobes. All patients were treated with immunotherapy， among of whom 5 patitents received immunosuppressive agent （Rituximab， Cyclophosphamide or Azathioprine）， 1 patitent received plasmapheresis， 1 patitent diagnosed with small cell carcinoma received chemotherapy， 2 patitents were diagnosed with teratoma and received surgical resection. Death occurred in 3 patitents - during the follow-up period， the remaining 26 （89.7%） cases experienced well recoveries （modified Ranking scale 0-2）. Conclusion In anti-NMDAR encephalitis patients， the positive anti-NMDAR antibody in CSF is the most common laboratory findings. The abnormal electroencephalogram （EEG） records occur in most cases and correlated with the severity of anti-NMDAR encephalitis. Most patients receive a substantial recovery by early stage first-line immunosuppressive treatments. Surgical resection and chemotherapy improve prognosis for the cases with tumors.

[Key words] Anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis； Clinical features； CSF； MRI； Treatment outcom

抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）腦炎屬于自身免疫性腦炎的一種，最早由Dalmau等[1-2]因在患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)抗海馬和前額葉神經(jīng)細(xì)胞的NMDAR抗體而提出。其可發(fā)生于任何年齡，可伴發(fā)腫瘤，且多為成熟型卵巢畸胎瘤[3]；病程可分為前驅(qū)期、精神癥狀期、無反應(yīng)期、多動期和恢復(fù)期，主要癥狀表現(xiàn)為迅速進(jìn)展的精神行為異常，記憶力減退，運(yùn)動、語言、意識、睡眠障礙，癲癇發(fā)作，通氣失調(diào)和自主神經(jīng)功能紊亂等[4]。臨床上多通過上述癥狀及腦脊液（CSF）抗谷氨酸（Glu）NR1 IgG抗體陽性伴或不伴血清抗Glu NR1 IgG抗體陽性進(jìn)行診斷[5]。早期診斷和治療可以改善患者預(yù)后[6]，主要治療方案包括抗腫瘤治療、免疫治療和支持對癥治療[4，7-8]。本研究對29例抗NMDAR腦炎患者的臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、影像學(xué)檢查、電生理表現(xiàn)及治療方案和預(yù)后進(jìn)行總結(jié)分析，以期為神經(jīng)科醫(yī)務(wù)工作者對該疾病診治提供一定的參考。

1對象與方法

1.1 研究對象

選取2011年1月～2017年3月濟(jì)南軍區(qū)總醫(yī)院、齊魯醫(yī)院、山東省省立醫(yī)院、山東大學(xué)第二附屬醫(yī)院抗NMDAR腦炎患者共29例。本研究經(jīng)濟(jì)南軍區(qū)總醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者均知情同意。納入標(biāo)準(zhǔn)：①有下列至少2項神經(jīng)功能缺損表現(xiàn)：精神癥狀、癲癇發(fā)作、意識障礙、認(rèn)知障礙、運(yùn)動障礙、睡眠障礙、自主神經(jīng)功能紊亂、中樞性低通氣；②CSF抗NMDAR抗體陽性伴或不伴血清抗NMDAR陽性。排除標(biāo)準(zhǔn)：①Ⅰ型或Ⅱ型單純皰疹病毒（HSV）檢測陽性的患者；②僅血清抗NMDAR抗體陽性患者；③無法除外其他病因造成的精神行為異常的患者。

1.2 輔助檢查

血清檢查，包括甲狀腺功能、免疫球蛋白、腫瘤標(biāo)志物、病原體檢測、抗核抗體、抗神經(jīng)元抗體、抗NMDAR抗體等；CSF檢查，包括CSF壓力、常規(guī)、生化、免疫球蛋白、抗NMDAR抗體；頭顱MRI、EEG等。當(dāng)同一檢查項目有多次報告時，若非同一醫(yī)院檢查，則采納患者確診時就診醫(yī)院的檢查結(jié)果；若為同一醫(yī)院不同時期檢查，采納治療前或發(fā)病早期的檢查結(jié)果。

1.3 隨訪

采用電話、門診或住院隨訪相結(jié)合的方式，對患者進(jìn)行治療后1個月、3個月、半年、1年隨訪，并對患者的生存質(zhì)量及腫瘤篩查情況進(jìn)行調(diào)查研究。治療前后生存質(zhì)量采用改良的Rankin量表（mRS）0～6分進(jìn)行評價[9]：0分為完全沒有癥狀；1分為盡管有癥狀，但未見明顯殘障，能完成所有經(jīng)常從事的職責(zé)和活動；2分為輕度殘障，不能完成所有以前能從事的活動，但能處理個人事物而不需幫助；3分為中度殘障，需要一些協(xié)助，但行走不需要協(xié)助；4分為重度殘障，離開他人協(xié)助不能行走，以及不能照顧自己的身體需要；5分為嚴(yán)重殘障，臥床不起，大小便失禁、須持續(xù)護(hù)理和照顧；6分為死亡。

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn)

29例抗NMDAR腦炎患者中男性12例（41.4%），女性17例（58.6%）；年齡2～70歲，平均發(fā)病年齡為（27.83±13.46）歲。5例（17.2%）患者合并腫瘤，其中3例神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的出現(xiàn)早于腫瘤的發(fā)現(xiàn)。病前2周內(nèi)出現(xiàn)前驅(qū)癥狀者17例（58.6%），其中16例為發(fā)熱、頭痛、乏力、流涕、咳嗽等流感樣癥狀；1例為腹痛、腹瀉等腸道感染癥狀。

12例（41.4%）首發(fā)癥狀為精神行為異常，9例（31.0%）首發(fā)于癲癇，8例（27.6%）首發(fā)其他癥狀。26例（89.7%）出現(xiàn)一種及以上精神癥狀，其中18例（62.1%）出現(xiàn)行為異常，15例（51.7%）出現(xiàn)性格改變，8例（27.6%）出現(xiàn)幻覺。20例（69.0%）出現(xiàn)癲癇發(fā)作，其中以全身強(qiáng)直-陣攣發(fā)作最為常見，共16例（80.0%），單純部分性發(fā)作3例（15.0%），失神發(fā)作、復(fù)雜部分性發(fā)作各1例（5.0%）；在全面性發(fā)作患者中有3例（18.8%），為癲癇持續(xù)狀態(tài)。19例（65.5%）運(yùn)動障礙，其中11例（37.9%）為口面部異常運(yùn)動，6例（20.7%）四肢不自主運(yùn)動，1例（3.4%）同時合并上述兩種運(yùn)動障礙，1例（3.4%）復(fù)雜骨盆運(yùn)動。20例患者（69.0%）出現(xiàn)癲癇發(fā)作，13例（44.8%）發(fā)生意識水平下降，20例患者（69.0%）出現(xiàn)認(rèn)知障礙，18例（62.1%）出現(xiàn)語言障礙，7例（24.1%）出現(xiàn)睡眠障礙。17例（58.6%）出現(xiàn)自主神經(jīng)功能紊亂。6例（20.7%）出現(xiàn)中樞性低通氣。在疾病發(fā)展過程中，合并感染者10例（34.5%），其中肺部感染6例（20.7%），口腔感染、鼻竇炎各1例（3.4%），肺部合并腦部感染1例（3.4%），肺部合并泌尿系感染1例（3.4%）。

2.2 實驗室檢查

所有患者在治療前均行血液和CSF抗NMDAR抗體檢查，其中CSF Anti-NMDAR陽性29例（100%），血液Anti-NMDAR陽性28例（96.6%）。

血液相關(guān)檢查中，6例患者電解質(zhì)紊亂（20.7%）；21例患者行腫瘤篩查，其中4例神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）升高，1例CA125升高；15例患者行甲狀腺功能檢查，3例FT3、FT4發(fā)生改變，1例甲狀腺相關(guān)抗體即甲狀腺球蛋白抗體（TGAb）、甲狀腺過氧化物酶（TPO）升高；19例患者行免疫球蛋白檢查，2例出現(xiàn)IgG、IgE同時升高，1例出現(xiàn)IgG、IgA同時降低；17例患者行抗Hu/Yo/Ri抗體檢查，其中1例抗Yo、AMP抗體可疑陽性，其余均為陰性。22例患者行病原學(xué)檢查，1例肺炎支原體抗體陽性。18例抗核抗體檢查中，ANA陽性者1例，SSA可疑陽性者1例。

CSF其他檢查中，29例患者CSF壓力50～< 400 mmH2O（正常值80～180 mmH2O，1 mmH2O = 0.098 kPa），升高者6例；白細(xì)胞（0～96）×106/L[正常值（0～8）×106/L]，升高者15例；蛋白0.03～1.12 mg/dL（正常值15～45 mg/dL），升高者8例。22例患者行CSF免疫球蛋白檢查，CSF-IgA升高者4例，降低者2例；CSF-IgG升高者9例，降低者2例；CSF-IgM升高者3例，降低者2例。12例CSF-OB檢查中2例陽性。

2.3 影像學(xué)檢查

29例患者行頭顱MRI檢查，16例未見明顯異常；13例異?；颊咧?，最常受累的部位為腦葉，其中顳葉5例，頂葉4例，額葉2例，海馬l例。其他部位：基底節(jié)區(qū)/側(cè)腦室4例，橋腦2例，胼胝體1例，小腦1例。見圖1。

2.4 腦電圖

腦電圖異常多表現(xiàn)為雙側(cè)額、顳、中央導(dǎo)聯(lián)為主的δ波或θ波功率增高。在部分中重度異常的患者中可見尖慢綜合波、棘慢波、中-高波幅棘波群等癲癇波。在28例行腦電圖檢查的患者中，正常4例，邊緣狀態(tài)1例，輕度異常者5例，中度異常者13例，重度異常5例。

2.5 診斷

18例（62.1%）患者在明確診斷前發(fā)生誤診，其中14例（48.3%）誤診為病毒性腦炎，3例（10.3%）誤診為精神或心理疾病，1例（3.4%）誤診為多發(fā)性硬化。距明確診斷的天數(shù)為11～390 d，中位數(shù)27 d。

2.6 治療

明確診斷后，28例患者開始一線免疫治療。其中19例患者行激素沖擊聯(lián)合免疫球蛋白治療，3例單行大劑量激素沖擊治療，5例單純靜脈免疫球蛋白治療，1例患者行血漿置換。5例行免疫抑制劑治療的患者中，1例利妥昔單抗治療，2例環(huán)磷酰胺，1例硫唑嘌呤治療，1例環(huán)磷酰胺聯(lián)合硫唑嘌呤治療。1例小細(xì)胞癌患者行依托泊苷和順鉑聯(lián)合化療。2例患者在明確卵巢畸胎瘤后手術(shù)切除。6例病情嚴(yán)重者在治療過程中使用過輔助呼吸治療。

2.7 預(yù)后

患者預(yù)后較好，其中7例患者完全恢復(fù)正常，12例患者僅遺留輕微癥狀（mRS評分1分），4例患者可自主完成日常生活活動（mRS評分2分）。出院時mRS評分較入院改善的患者21例，其中明顯改善（評分改善≥ 2分）者6例；無明顯變化者6例，發(fā)生惡化者2例。截至2017年3月（mRS評分改善者25例，其中明顯改善（評分改善≥ 2分）者17例；無明顯改變者1例，惡化者3例，均死亡。隨訪過程中發(fā)生復(fù)發(fā)患者3例，均復(fù)發(fā)1次。

3 討論

2005年，NMDAR被發(fā)現(xiàn)及定義，抗NMDAR腦炎逐漸被大家所認(rèn)識[10]。NMDAR為除嚴(yán)重的脫髓鞘性腦脊髓炎以外最常見的自身免疫性腦炎[11-16]，可發(fā)生于任何年齡段，多發(fā)生于伴或不伴腫瘤的育齡期婦女或兒童。本研究中所有患者的年齡、性別比例符合上述情況。男女患者的腫瘤發(fā)生率均不高，且無明顯差異，而較常見的并發(fā)腫瘤為卵巢畸胎瘤和肺癌。兒童患者的腫瘤發(fā)生率明顯低于成年人。部分患者NSE、CA125升高，考慮癌前病變或早期腫瘤過小，常規(guī)檢查不能發(fā)現(xiàn)。因此，在隨訪期間對該類患者進(jìn)行腫瘤篩查是十分必要的。

抗NMDAR腦炎的臨床分期分為5期：前驅(qū)期、精神異常期、無反應(yīng)、多動期和恢復(fù)期，各期之間無明顯分界[4]。國外報道[17-18]，70%的患者存在神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)等感染的前驅(qū)癥狀。本研究患者的前驅(qū)感染癥狀同相關(guān)報道，但發(fā)生率較低（58.6%）。抗NMDAR腦炎患者最常見的癥狀為精神行為異常和癲癇，精神行為異常的發(fā)生率為77%，癲癇發(fā)生率為76%[11，19]。本研究中，首發(fā)癥狀即出現(xiàn)精神行為異常的患者占41.4%，癲癇占31.0%；在整個病程中，發(fā)生精神行為異?；颊哒?9.7%，癲癇占69.0%。因此，在突發(fā)的精神病和癲癇患者中，應(yīng)高度警惕抗NMDAR腦炎的患病可能。

本研究29例患者的血液和CSF常規(guī)及生化相關(guān)檢查均未見特異性改變，主要根據(jù)血液和腦脊液抗NMDAR抗體陽性對其確診。1例患者CSF中抗NMDAR抗體陽性，血液中抗NMDAR抗體陰性，可能與抗NMDAR抗體為鞘內(nèi)合成有關(guān)[20]。在影像學(xué)檢查中，44.8%患者出現(xiàn)了MRI表現(xiàn)異常，且為常見的顳葉、海馬、基底節(jié)等部位的改變[21]，而患者癥狀嚴(yán)重程度與影像學(xué)改變無明顯相關(guān)性。85.7%的患者腦電圖出現(xiàn)異常，64.3%的患者為中至重度異常，且患者腦電圖改變與臨床癥狀呈一致性。因此，監(jiān)測腦電圖改變可指導(dǎo)該疾病的診治。

大量研究表明，早期治療可以改善預(yù)后[22]。其主要治療方案包括腫瘤治療和免疫治療?？筃MDAR腦炎與腫瘤有一定的相關(guān)性。早期的腫瘤治療可以改善預(yù)后，減少復(fù)發(fā)。一線免疫治療包括免疫球蛋白、糖皮質(zhì)激素、血漿置換單獨或聯(lián)合應(yīng)用[23]。二線免疫治療包括利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺單獨或聯(lián)合應(yīng)用[4]。本研究的5例腫瘤患者中，2例畸胎瘤患者術(shù)后經(jīng)免疫治療恢復(fù)正常，無后遺癥無復(fù)發(fā)；2例小細(xì)胞癌的患者均未行手術(shù)，1例住院期間行化療及免疫治療，1例單純免疫治療，均死亡。所有患者均行免疫治療，其中3例死亡，1例癥狀較輕者無明顯改善，其余25例患者均得到改善。復(fù)發(fā)3例患者再次激素治療仍有效。

我國抗NMDAR腦炎男性發(fā)病率高，腫瘤合并率低。臨床癥狀[24]主要以精神行為異常和癲癇為主，無特征性影像學(xué)改變；主要依靠典型癥狀和血、CSF抗NMDA抗體陽性明確診斷。該病預(yù)后較好，早期診斷和治療可改善預(yù)后、減少復(fù)發(fā)。合并腫瘤且無法手術(shù)切除的患者往往提示預(yù)后不良。

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（收稿日期：2018-03-30 本文編輯：任 念）