阿托伐他汀聯(lián)合益氣養(yǎng)陰方治療糖尿病腎病的機制研究

陳杰彬，呂佩佳，賴偉蘭，李成杰，魏連波

（1.南方醫(yī)科大學中西醫(yī)結合醫(yī)院 腎病科，廣東 廣州 510315；2.廣東省中醫(yī)院大學城醫(yī)院 急診科，廣東 廣州 510006）

糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy, DN）是糖尿病患者最常見的并發(fā)癥之一，一旦患者進入臨床DN期，其腎小球濾過率明顯降低，且出現(xiàn)持續(xù)性大量白蛋白尿，患者進展至終末期腎病的速度將明顯提升，因此對早期DN患者進行及時有效的治療至關重要[1-3]。近年來中西醫(yī)結合治療DN取得了巨大的進展，有研究證實中西醫(yī)結合治療DN可明顯提高臨床療效[4-5]。益氣養(yǎng)陰方是臨床上治療氣陰兩虛型DN的常用方劑，具有益氣活血、滋陰降火的功效[6]。阿托伐他汀是臨床上治療DN的常用藥物，具有降脂、抗炎的作用[7]。本研究旨在探討不同劑量阿托伐他汀聯(lián)合益氣養(yǎng)陰方對DN炎性因子水平、血液流變學及蛋白尿的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年10月—2017年12月于南方醫(yī)科大學中西醫(yī)結合醫(yī)院腎病科接受治療的DN患者90例。根據(jù)隨機數(shù)字表法將患者分為低劑量組、中劑量組及高劑量組，每組30例。納入標準：①均為早期DN；②臨床資料齊全；③近2周未使用過他汀類藥物和具有益氣養(yǎng)陰功效的中藥制劑；④患者及其家屬對本研究知情同意。排除標準：①存在相關藥物使用禁忌征；②患有惡性腫瘤；③I型糖尿病患；④近1個月出現(xiàn)過酮癥酸中毒、低血糖昏迷等急性糖尿病并發(fā)癥；⑤伴有嚴重肝腎功能不全；⑥妊娠期糖尿?。虎吆喜⒂忻庖呦到y(tǒng)疾病、精神障礙；⑧治療過程中不良反應明顯，中途退出研究；⑨依從性較差，未能按照要求用藥。本研究通過了醫(yī)院倫理委員會的審批。

1.2 診斷標準

①符合《糖尿病腎病防治專家共識(2014年版)》中的診斷標準[8]；②符合《糖尿病腎病中醫(yī)防治指南》中的診斷標準，均為氣陰兩虛型，癥狀：尿濁、神疲乏力、咽干口燥、氣短懶言、心悸不寧及頭暈多夢，舌脈：舌體瘦薄、苔少而干、質紅或淡紅及脈沉細無力[9]。

1.3 方法

患者入院后均進行健康教育、飲食控制等輔助治療，伴有高血壓或高血脂的患者進行降壓、調脂治療。所有患者均給予鹽酸二甲雙胍片進行血糖調節(jié)，將空腹血糖控制在＜7.8 mmol/L，餐后2 h血糖控制在＜11.1 mmol/L，同時均服用益氣養(yǎng)陰湯，湯方配伍如下：沙參15 g，麥冬30 g，五味子5 g，薏苡仁30 g，延胡索10 g，黃連10 g，紅花10 g，大黃10 g，蜈蚣2條，三七5 g及牡丹皮5 g，用水煎至100 ml，早晚分服50 ml，飯后服用。低劑量組、中劑量組和高劑量組各增加服用10、20及40 mg/d的阿托伐他汀，口服，1次/d?；颊呔B續(xù)治療1個月。

1.4 觀察指標

在治療前、治療1個月后抽取所有患者的空腹靜脈血3 ml，3 000 r/min離心10 min，提取上層血清，置于-20℃的冰箱中保存。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清中的超敏C反應蛋白（hs-C reactive protein, hs-CRP）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α,TNF-α）及白介素-6（Interleukins-6, IL-6）的水平。在治療前、治療1個月后抽取所有患者的空腹靜脈血5 ml，通過血液流變儀（型號：990BZ，重慶南方數(shù)控設備有限責任公司）檢測全血黏度低切、全血黏度中切、全血黏度高切及血漿黏度，使用全自動生化分析儀（型號：7600，日本日立公司）檢測血尿素氮（blood urea nitrogen, BUN）、血肌酐（serum creatinine,Scr）。在治療前、治療1個月后收集患者尿液，采用免疫比濁法檢測所有患者的尿白蛋白排泄率（urinary albumin excretion rate, UAER）。記錄患者在治療過程中出現(xiàn)的不良反應。

1.5 療效評價

在治療1個月后評價各組患者的治療效果。顯效：治療1個月后患者的主要臨床癥狀和體征大幅度改善甚至完全消失，24 h UAER低于治療前的50%；有效：治療1個月后患者的主要臨床癥狀和體征有所改善，24 h UAER處于治療前的50%～70%；無效：治療1個月后患者的主要臨床癥狀和體征無改善，24 h UAER高于治療前的70%。有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）÷總例數(shù)×100%[10]。

1.6 統(tǒng)計學方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 20.0統(tǒng)計學軟件，計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，比較用方差分析；計數(shù)資料以構成比或率（%）表示，比較用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 3組患者的一般資料、生化指標比較

3組患者的一般資料、生化指標比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表 1。

2.2 3組患者治療前后血清炎性因子比較

3組患者治療前hs-CRP、TNF-α及IL-6水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），3組患者治療1個月后hs-CRP、TNF-α及IL-6水平比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。

表1 3組患者的一般資料、生化指標比較 （n =30）

表2 3組患者治療前后血清炎性因子比較 （n =30，±s）

表2 3組患者治療前后血清炎性因子比較 （n =30，±s）

hs-CRP/（mg/L） TNF-α/（ng/L） IL-6/（ng/L）治療前 治療1個月后 治療前 治療1個月后 治療前 治療1個月后低劑量組 7.91±1.53 5.85±0.89 35.50±5.97 28.70±4.13 25.23±5.31 18.67±4.36中劑量組 7.79±1.53 4.68±0.94 35.22±6.44 25.09±4.19 25.35±5.16 15.97±3.90高劑量組 7.85±1.60 3.62±0.82 34.76±6.37 22.91±3.98 24.88±5.42 13.34±3.28 F值 0.044 47.358 0.107 15.247 0.063 14.236 P值 0.957 0.000 0.899 0.000 0.939 0.000組別

2.3 3組患者治療前后的血液流變學參數(shù)比較

3組患者治療前全血黏度低切、全血黏度中切、全血黏度高切及血漿黏度比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），3組患者治療1個月后全血黏度低切、全血黏度中切、全血黏度高切及血漿黏度比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 3組患者治療前后的血液流變學參數(shù)比較 （n =30，mPa·s，±s）

表3 3組患者治療前后的血液流變學參數(shù)比較 （n =30，mPa·s，±s）

全血黏度低切 全血黏度中切 全血黏度高切 血漿黏度治療前 治療1個月后 治療前 治療1個月后 治療前 治療1個月后 治療前 治療1個月后低劑量組 10.31±1.52 8.72±0.69 6.54±0.68 5.79±0.57 5.14±0.38 4.67±0.33 1.76±0.28 1.53±0.23中劑量組 10.38±1.40 7.73±0.71 6.58±0.64 5.06±0.52 5.17±0.41 4.14±0.27 1.81±0.30 1.42±0.16高劑量組 10.35±1.47 6.30±0.66 6.61±0.67 4.64±0.47 5.21±0.43 3.72±0.28 1.78±0.31 1.29±0.17 F值 0.015 93.521 0.097 37.346 0.200 78.650 0.215 12.597 P值 0.985 0.000 0.908 0.000 0.819 0.000 0.807 0.000組別

2.4 3組患者治療前后的UAER、BUN及Scr比較

3組患者治療前UAER、BUN及Scr比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），3組患者治療1個月UAER、BUN及Scr比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表4。

2.5 3組患者臨床療效比較

3組患者總有效率比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=1.575，P=0.455），高劑量組高于其他兩組。見表5。

表4 3組患者治療前后的UAER、BUN及Scr比較 （n =30，±s）

表4 3組患者治療前后的UAER、BUN及Scr比較 （n =30，±s）

UAER/（μg/min） BUN/（mmol/L） Scr/（μmol/L）治療前 治療1個月后 治療前 治療1個月后 治療前 治療1個月后低劑量組 199.17±26.48 105.42±16.49 9.34±3.67 6.56±2.13 102.54±12.62 84.42±8.53中劑量組 197.94±25.57 96.66±15.38 9.09±3.53 5.21±2.07 101.38±11.92 78.45±7.50高劑量組 194.64±27.84 88.20±16.20 9.22±3.62 4.12±2.11 103.57±13.40 70.36±7.58 F值 0.231 8.653 0.035 10.186 0.224 24.019 P值 0.794 0.000 0.966 0.000 0.799 0.000組別

表5 3組患者臨床療效比較 （n =30）

2.6 3組患者不良反應發(fā)生率比較

低劑量組出現(xiàn)1例惡心、1例頭暈，總不良反應發(fā)生率為6.67%；中劑量組出現(xiàn)2例惡心、1例頭暈，總不良反應發(fā)生率為10.00%；高劑量組2例惡心、1例頭暈、1例谷丙轉氨酶升高，總不良反應發(fā)生率為13.33%。3組患者不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.741，P=0.690）。

3 討論

DN是糖尿病常見的并發(fā)癥，患者會出現(xiàn)明顯的腎功能損傷，若不及時治療可進展為終末期腎病，對患者的生命健康構成巨大威脅。DN的發(fā)病機制復雜，至今尚未完全闡明。目前有研究表明，慢性炎癥反應、血流動力學改變等因素與DN的發(fā)生和發(fā)展密切相關[11-12]。炎癥反應可直接造成組織炎癥損傷，同時可通過促進氧化應激引起內皮功能障礙，且炎性因子可促進細胞外基質沉積，導致腎小管基膜增厚，促進腎間質纖維化和腎小球硬化，進而導致腎臟受損[13]。糖脂代謝紊亂可導致血管壁沉淀物增多，降低血管彈性，改變腎內血流動力學，導致腎小球高灌注和腎小球濾過率增高，而腎小球長期處于高灌注狀態(tài)可改變血管壁受到的剪切力，進而造成內皮功能損傷，促進基底膜增厚[14]。由此可見，減輕炎癥反應、改善血流動力學對于DN的治療至關重要。DN在中醫(yī)上屬于虛勞、水腫及關格等范疇，其發(fā)病因素為糖尿病遷延日久，導致素體腎虛、耗氣傷陰、五臟受損，兼夾熱、痰、瘀及郁等，在發(fā)病早期患者主要表現(xiàn)為氣陰兩虛，其治療思路為益氣養(yǎng)陰、活血化瘀[15]。阿托伐他汀是一種降脂藥物，并且還具有抗炎、抗氧化的作用，是臨床上治療DN的常用藥。相關研究顯示，阿托伐他汀聯(lián)合益氣養(yǎng)陰方可顯著改善早期DN患者的臨床癥狀和腎功能[16]。劉英等[17]研究證實阿托伐他汀在治療DN時的療效與其使用劑量存在聯(lián)系。

本研究結果顯示，治療1個月后高劑量組的炎癥指標、血液流變學水平低于中劑量組和低劑量組，中劑量組的炎癥指標水平低于低劑量組，說明阿托伐他汀聯(lián)合益氣養(yǎng)陰方可明顯降低早期DN患者體內的炎癥反應和血流動力學，且高劑量的效果最為明顯。益氣養(yǎng)陰方由沙參、麥冬、五味子、薏苡仁、延胡索、黃連、紅花、大黃、蜈蚣、三七及牡丹皮等藥物組成，沙參養(yǎng)陰清熱，麥冬養(yǎng)陰潤肺，五味子滋腎益氣，薏苡仁解毒散結，延胡索活血散瘀，黃連清熱解毒，紅花活血通經(jīng)，大黃祛瘀解毒，蜈蚣通絡止痛，三七散瘀消腫，牡丹皮活血化瘀，諸藥聯(lián)用起到活血化瘀、益氣養(yǎng)陰的功效。阿托伐他汀可通過抑制3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A來調節(jié)血脂水平，進而改善血流動力學，并且可通過干擾Toll樣受體2信號、抑制NF-kB活性及阻斷小G蛋白異戊烯化等途徑來抑制炎癥反應[18]。同時有大量研究提示，阿托伐他汀在降脂、抗炎、抗氧化及改善血流動力學方面存在劑量效應[19-22]。本研究結果顯示，治療1個月后高劑量組的UAER、BUN及Scr水平低于中劑量組和低劑量組，中劑量組的UAER、BUN、Scr水平低于低劑量組，說明高劑量的阿托伐他汀聯(lián)合益氣養(yǎng)陰方改善早期DN患者的腎功能最優(yōu)，這可能與其降低炎癥反應和改善血流動力學有關。本研究結果顯示，3組患者的總有效率比較無差異，這可能是因為阿托伐他汀聯(lián)合益氣養(yǎng)陰方可明顯改善早期DN患者的臨床癥狀，雖然高劑量的阿托伐他汀在抗炎、改善血流方面的效果更明顯，但尚未得到直觀的體現(xiàn)，同時也可能和本研究選取病例數(shù)過少有關。3組患者不良反應發(fā)生率比較無差異，這說明本研究中3種劑量的阿托伐他汀聯(lián)合益氣養(yǎng)陰方具有較好的安全性。

綜上所述，阿托伐他汀聯(lián)合益氣養(yǎng)陰方可有效改善早期DN患者的炎癥反應、血流動力學和腎功能，臨床療效高，不良反應少，且高劑量的阿托伐他汀改善程度最明顯，臨床上可考慮使用該方案治療早期DN患者。