中性粒細胞與淋巴細胞比值和血小板與淋巴細胞比值評價TACE后肝細胞癌患者預后

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(1.大連醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院放射科，2.肝膽胰外科，遼寧 大連 116023)

肝細胞癌(hepatocellular carcinoma， HCC)患者死亡率較高，對于符合BCLC分期B期的HCC患者，TACE是應用最廣泛的姑息性治療手段。在腫瘤相關炎癥背景下，TACE可造成腫瘤組織缺血缺氧狀態(tài)，形成局部損傷，激活大量炎癥細胞并釋放炎癥因子，腫瘤周圍進一步出現(xiàn)炎癥微環(huán)境，形成炎癥級聯(lián)瀑布反應[1-2]。近年來中性粒細胞與淋巴細胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio, NLR)和血小板與淋巴細胞比值(platelet-to-lymphocyte ratio, PLR)評價TACE預后的價值受到關注，已有研究[3]證實術前較高的NLR和PLR與HCC患者不良預后有關，但關于NLR和PLR在TACE前后動態(tài)變化及意義的研究較少。本文回顧性分析接受TACE治療的95例BCLC分期B期HCC患者的臨床資料，探討TACE前后NLR和PLR變化對患者預后的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2014年1月—2015年12月在我院確診并接受TACE序貫治療的BCLC分期B期HCC患者95例，男84例，女11例，年齡37～70歲，平均(54.1±13.2)歲。排除標準：接受手術切除、消融、粒子植入或靶向藥物等治療；合并嚴重內(nèi)科疾病。

1.2TACE治療 采用Seldinger法穿刺股動脈，使用5F肝管插管至腹腔動脈、肝動脈及腸系膜上動脈并造影，觀察腫瘤大小、密度、供血、有無肝動靜脈瘺等以及門靜脈顯影情況。以微導管超選至腫瘤供血動脈，經(jīng)導管灌注奧沙利鉑、羥喜樹堿，并注入吡柔比星+罌粟乙碘油乳化液栓塞腫瘤動脈。根據(jù)腫瘤數(shù)目、大小、位置和肝功能情況調(diào)整碘油和化療藥用量，碘油栓塞后腫瘤供血動脈分流量仍較大時，加用栓塞顆粒和明膠海綿。術后給予保肝、止吐、抑酸等治療。TACE后1～3個月復查，視患者綜合情況決定再次TACE治療的時間?？偵嫫?overall survival， OS)為首次TACE治療當日至末次隨訪或患者死亡的時間間隔。

1.3實驗室檢查 于術前及術后3天、1個月測量患者血常規(guī)、肝腎功能和甲胎蛋白(alpha fetoprotein, AFP)情況，記錄患者白細胞計數(shù)(white blood cell, WBC)、血小板計數(shù)(blood platelet, PLT)、中性粒細胞計數(shù)(neutrophil, NEUT)、淋巴細胞計數(shù)(lymphocyte, LYMPH)、血紅蛋白(hemoglobin, HGB)、谷丙轉氨酶(alanine transaminase, ALT)、谷草轉氨酶(aspartate aminotransferase, AST)、總膽紅素(total bilirubin, TBIL)和白蛋白(albumin, ALB)，并計算NLR、PLR值。

1.4統(tǒng)計學分析 采用SPSS 23.0統(tǒng)計分析軟件。繪制術前、術后3天NLR、PLR預測TACE后HCC患者預后的ROC曲線，依據(jù)約登指數(shù)將患者分為不同NLR、PLR組。2組間計數(shù)資料比較采用χ2驗或Fisher精確檢驗。不同時間點NLR、PLR值的比較采用重復測量設計資料的方差分析，兩兩時間點比較采用配對樣本t檢驗。生存時間以中位數(shù)表示，2組間生存時間的比較采用獨立樣本非參數(shù)檢驗。生存分析中采用Kaplan-Meier法進行單因素分析，多因素分析采用COX比例風險回歸模型獲得TACE治療HCC(BCLC分期B期)患者預后的獨立危險因素。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

本研究隨訪截止于2017年12月31日，95例HCC患者中，73例(73/95,76.84%)死亡，22例(22/95,23.16%)存活。

2.1術前NLR、PLR與患者臨床資料及實驗室指標的關系 術前NLR預測TACE后患者預后的界值為2.51(圖1)，故將患者分為NLR<2.51組和NLR≥2.51組；術前PLR預測TACE后患者預后的界值為96.84，故將患者分為PLR<96.84組和PLR≥96.84組。術前各指標在不同NLR、PLR分組的比較見表1、2。

表1 不同NLR分組術前各指標的比較(例)

表2 不同PLR分組術前各指標的比較(例)

注：PLT在PLR不同組別間差異比較使用Fisher精確檢驗

2.2不同時間點NLR、PLR的變化情況 術后3天NLR水平較術前升高(P<0.05)，術后1個月NLR水平較術后3天降低(P<0.05)，且接近術前NLR水平(P=0.28)。術后3天PLR水平較術前降低(P<0.05)，術后1個月PLR水平較術后3天升高(P<0.05)，且升至與術前PLR水平相近水平(P=0.38),見表3。

2.3術前、術后3天NLR及PLR與生存時間的關系 術前NLR≥2.51組中位OS短于NLR<2.51組(13.4個月vs 26.83個月;Z=5.24，P<0.05,圖2)；術前PLR≥96.84組中位OS短于PLR<96.84組(17.27個月 vs 28.83個月；Z=3.06，P=0.05，圖3)。術后3天ROC曲線中NRL界值取5.17(圖1)，將患者分為NRL≥5.17、<5.17組，術后3天NRL≥5.17組中位OS短于NLR<5.17組(15.20個月 vs 25.07個月;Z=3.32，P<0.05，圖4)。術后3天ROC曲線中PLR界值取100.65，將患者分為PLR≥100.65組、<100.65組，術后3天PLR≥100.65組中位OS短于PLR<100.65組(14.87個月 vs 25.07個月；Z=3.54，P<0.05，圖5)。

表3 不同時間點NLR、PLR的比較(±s)

表3 不同時間點NLR、PLR的比較(±s)

時間 NLRPLP術前2.73±1.26130.92±52.64術后3天5.43±2.81111.79±39.80術后1個月2.83±1.37126.06±57.38F值52.3554.865P值<0.05<0.05

圖1術前、術后3天NLR和PLR預測TACE后HCC患者預后的 ROC曲線圖2接受TACE治療的HCC患者術前NLR相關生存分析圖3接受TACE治療的HCC患者術前PLR相關生存分析圖4接受TACE治療的HCC患者術后3天NLR相關生存分析圖5接受TACE治療的HCC患者術后3天PLR相關生存分析

表4 HCC患者TACE治療后生存期單因素和多因素分析

2.4影響TACE后HCC患者預后的因素 單因素分析顯示，術前NLR值和PLR值、術后3天NLR值和PLR值、腫瘤最大徑、AFP水平、AST水平、TBIL水平和ALB水平對經(jīng)TACE治療的HCC患者預后有影響(P<0.05)。多因素分析顯示，術前NLR水平、腫瘤最大徑、AFP水平、AST水平、ALB水平是影響TACE治療HCC患者預后的獨立危險因素(P<0.05)，見表4。

3 討論

原發(fā)性腫瘤周圍較高的淋巴細胞浸潤可以作為腫瘤預后較好的標志[4]。作為腫瘤微環(huán)境中重要的炎性因子，中性粒細胞與淋巴細胞均對腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程起調(diào)節(jié)作用，正常情況下中性粒細胞與淋巴細胞所代表的腫瘤炎癥反應處于相對平衡狀態(tài)，機體促瘤炎癥反應相對增強時NLR升高，反之，則說明機體抗瘤炎癥反應相對增強。已有研究[5]證實，NLR是原發(fā)性胃癌、結直腸癌等多種癌癥的獨立危險因素。與中性粒細胞一樣，血小板可以分泌血管內(nèi)皮生長因子、轉化生長因子-β等炎癥因子，促進腫瘤細胞的分化與增殖[6],故PLR也可反映機體腫瘤炎癥反應的平衡狀態(tài)。

本研究中TACE后3天NLR值較術前升高，可能原因如下：①術后短時間內(nèi)因化療藥物對機體造成免疫抑制狀態(tài)，淋巴細胞絕對值下降，中性粒細胞相對增多；②NLR可能與TACE造成的機體應激狀態(tài)有關[6]；③NLR既可反映機體炎癥反應，又可反映機體的自我修復過程，故術后NLR值升高可能與自我修復異常有關[7]。術后1個月NLR值降至術前水平，可能是機體淋巴細胞回升，或腫瘤細胞壞死減少，腫瘤炎癥狀態(tài)向抗腫瘤方向移動所致。此外，本研究結果還提示，2次TACE治療之間應至少間隔1個月，因為TACE后1周內(nèi)血小板會出現(xiàn)一過性降低[8]，且術后3天血小板降低幅度大于淋巴細胞降低幅度，導致PLR值降低，本研究術后3天PLR較術前出現(xiàn)下降，術后1個月回升到術前基線附近。

在影響預后的因素方面，本研究結果與既往研究[9-10]基本一致，其中腫瘤直徑和AFP水平是被HCC診療規(guī)范[11]確認的影響TACE遠期療效的主要因素。但有研究[12]報道，術前較高的PLR值是TACE治療HCC患者OS的獨立危險因素，與本研究不同，可能與研究對象不同及本研究樣本量較少有關。本研究TACE術前、術后3天高NLR組及高PLR組的OS均明顯短于低值組。既往研究[13]認為TACE后PLR與OS無關，本研究結果與之不同，可能與本研究排除了遠處轉移、可疑轉移病例及原發(fā)性高血壓、糖尿病等對研究結果可能有影響的病例有關。

綜上所述，TACE前后NLR、PLR與HCC患者預后有關，術前較高的NLR往往提示預后較差，是TACE治療HCC預后的獨立危險因素。NLR和PLR通過血常規(guī)檢查簡單計算即可獲得，具有高效、經(jīng)濟、快捷的特點，對于評價TACE后HCC患者預后有很高的臨床價值。